Funktionelle Analysen von Genveränderungen in DOCK4 bei Individuen mit Neuroentwicklungsstörungen

2024-04-04 2024-11-14 2025-01-03

Mehr als drei Prozent aller Kinder weltweit sind von Neuroentwicklungsstörungen betroffen. Damit stellt dieses Krankheitsbild ein ernstes Gesundheitsproblem unserer Gesellschaft dar. Es umfasst Krankheiten, die zu einer abnormalen Gehirnfunktion führen und so die Fähigkeit einschränken, kognitive, emotionale und motorische Entwicklungsmeilensteine zu erreichen. Durch ihre hohe Prävalenz gehören Neuroentwicklungsstörungen zu den häufigsten Indikationen von genetischen Tests. Trotz der ständigen Verbesserungen der Sequenzierungstechnologien kann eine genetische Ursache nur in etwa 30 bis 50% der Fälle als Ursache für dieses Krankheitsbild gefunden werden. Ein Grund für die geringe diagnostische Ausbeute ist zum einen die große Heterogenität der Erkrankung, mit zum Teil noch unbekannten genetischen Ursachen, zum anderen erschweren Varianten unklarer Signifikanz die Diagnosestellung, bei denen ohne experimentelle Validierung eine Kausalität nichtbestätigt werden kann. Zur Identifizierung genetischer Ursachen beziehungsweise neuer Kandidatengene fürNeuroentwicklungsstörungen kommen primär Trioexom- oder Triogenomsequenzierungen zum Einsatz. Um eine Kohorte von Patienten mit ähnlichem Genotyp und Phänotyp zusammenzustellen, werden Gendatenbanken wie GeneMatcher verwendet und mit anderen Forschenden kommuniziert. Auf diese Weise konnte eine Kohorte von sieben Personen mit überlappenden Phänotypen von leichter bis schwerer Entwicklungsverzögerung zusammengestellt werden, bei denen seltene Varianten im Kandidatengen DOCK4 identifiziert wurden. Die Kausalität für eine Neuroentwicklungsstörung der identifizierten missense- und Nullvarianten war ohne funktionelle Bewertung jedoch unklar. Ein Ziel dieser Arbeit bestand darin, die Pathogenität der beschriebenen Varianten in DOCK4 zu überprüfen, um so DOCK4 als neue genetische Ursache für eine Neuroentwicklungsstörung erstmalig zu beschreiben. In der Kohorte der vorliegenden Arbeit wurden bei sieben Individuen (sechs Männer und ei

DOCK4, Neuroentwicklungsstörungen, Neuritenauswuchsassay; info:eu-repo/classification/ddc/610; ddc:610; info:eu-repo/semantics/publishedVersion; doc-type:doctoralThesis; info:eu-repo/semantics/doctoralThesis; doc-type:Text

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