IRF5 and the metabolic adaptations of adipose tissue macrophages upon metabolic stress ; Rôle d’IRF5 dans les adaptations métaboliques des macrophages au cours d’un stress métabolique

L’obésité et le diabète de type-2 (DT2) sont des pathologies à étiologie multifactorielle : métabolique et inflammatoire. L’inflammation métabolique est initiée par l’activation des macrophages tissulaires, notamment orchestrée par le facteur de transcription pro-inflammatoire Interferon regulatory factor (IRF)-5. Le métabolisme cellulaire contribue à la polarisation des cellules immunitaires. Ces mécanismes immunométaboliques et le potentiel rôle d’IRF5 restent à élucider dans des contextes obésogènes. Des souris spécifiquement invalidées pour IRF5 dans les cellules myéloïdes (IRF5-KO) sont soumises à un régime gras. Lors d’un stress métabolique, nous observons une répression de l’activité mitochondriale, IRF5-dépendante, dans les macrophages du tissu adipeux. Ce phénotype hyperoxydatif est inductible et réversible en modulant l’activité d’IRF5 in vitro. Les macrophages IRF5-KO présentent une altération du cycle de Krebs et une surface de crêtes mitochondriales augmentée par rapport aux macrophages WT. L’analyse couplée de RNA-seq et de ChIP-seq d’IRF5 a permis d’identifier Growth Hormone Inducible Transmembrane Protein (GHITM) comme cible transcriptionnelle d’IRF5 en réponse à un stress métabolique. GHITM permet le maintien de la structure des crêtes mitochondriale et son inhibition IRF5-dépendante participe à la répression de la fonction mitochondriale des macrophages du TA. En parallèle de son rôle canonique dans l’inflammation, IRF5 contrôle le métabolisme cellulaire des macrophages, en inhibant la respiration mitochondriale, via la répression transcriptionnelle de GHITM. Cette thèse souligne le rôle clé du métabolisme cellulaire dans l'activation des macrophages. ; Obesity and type 2 diabetes (T2D) are growing pandemics. These diseases are of both etiologies: metabolic and inflammatory. The abnormal and ectopic accumulation of fat in the organism leads to the accumulation and activation of tissue resident immune cells, and particularly adipose tissue macrophages (ATM). This phenomenon is the starting point ...