Conception de sondes fluorescentes dérivées de la dihydroartémisinine et validation chez Plasmodium falciparum pour l’étude des mécanismes d’action antiparasitaire des artémisinines ; Synthesis, chemical and biological validation of fluorescent dihydroartemisinin-based probes for artemisinin's derivatives antiparasitic mechanism of action study in Plasmodium falciparum

Le paludisme est une maladie infectieuse parasitaire à laquelle la moitié de la population mondiale est exposée. Il a été responsable d'environ 445.000 morts en 2016 dont 91% en Afrique subsaharienne. Il est causé par un parasite du genre Plasmodium dont Plasmodium falciparum est l'espèce la plus dangereuse, responsable de ces formes sévères et souvent mortelles. L'artémisinine (ART) et ses dérivés (dihydroartémisinine DHA, artésunate, artéméther) ou (ARTs), seuls ou en combinaison avec d'autres antipaludiques (CTA), constituent le traitement de première intention de cette maladie. Actuellement, l'émergence et la propagation de la résistance aux ARTs dans l'Asie du Sud-Est menacent l'efficacité de ce traitement. Une propagation de cette résistance de l'Asie vers l'Afrique, comme ce fut le cas pour d'autres antipaludiques tels que la chloroquine, ou une émergence de la résistance à l'ART en Afrique aurait des conséquences sanitaires désastreuses. La résistance aux ARTs est corrélée à des mutations non-synonymes sur le domaine hélice d'une protéine de type kelch de P. falciparum (PfK13), se manifestant par (i) in vivo, un retard de clairance parasitaire après une monothérapie avec des ARTs, ou (ii) in vitro, une survie augmentée (>1%) des jeunes parasites brièvement exposés à des doses adéquates de DHA par un test RSA 0-3 h. Cependant, les mécanismes de protection de P. falciparum, conférés par les mutations sur PfK13 restent peu connus. Malgré les connaissances acquises, les cibles exactes (covalentes et non-covalentes) et les mécanismes d'action de l'ART ne sont pas encore totalement élucidés. Le consensus général est que l'ART s'activerait dans la vacuole digestive parasitaire par du fer (FeII libre ou sous forme d'hème), générant des radicaux oxygénés et carbonés par ouverture de l'endoperoxyde. Les radicaux formés alkylent des macromolécules parasitaires, générant un stress dans le parasite, menant à sa mort. Une des modalités actuelles d'investigation des cibles des ARTs est basée sur l'utilisation de ...