Ascertaining mycobacterial inducible resistance to peptidoglycan synthesis inhibitors

A tuberculose (TB), doença infeciosa causada pelo agente patogénico Mycobacterium tuberculosis (Mtb), é um grave problema de saúde pública e uma significante causa de morte. A situação epidemiológica é agravada pela emergência e propagação de estirpes resistentes, nomeadamente TB multirresistente (MDR-TB) e TB extensivamente resistente (XDR-TB), que reduzem as opções terapêuticas e levam a um maior risco de insucesso do tratamento. Esta situação levou à necessidade de reavaliar opções alternativas ao tratamento padrão, incluindo a potencial adição de β-lactâmicos aos regimes terapêuticos. Os β-lactâmicos são uma eficaz classe de antibióticos, que têm como alvo as transpeptidases envolvidas na síntese do peptidoglicano (PG), um componente da parede celular comum a todas as bactérias. Anteriormente, os β-lactâmicos tinham sido excluídos do tratamento de TB devido à resistência intrínseca de Mtb. Esta é conferida pela presença de uma eficaz β-lactamase, BlaC, e pela peculiar parede celular micobacteriana, com um cross-linking do PG atípico, sintetizado por L,D-transpeptidases, enzimas resistentes à inibição pela maioria dos β-lactâmicos. No entanto, estudos recentes demonstraram que a combinação de um β-lactâmico com um inibidor da β-lactamase, adicionado a um regime de tratamento da TB tem resultados promissores contra estirpes resistentes de Mtb. De modo a otimizar a aplicação dos β-lactâmicos, é importante caracterizar o seu potencial de indução de resistência em micobactérias. Assim, o objetivo desta tese foi explorar o potencial de indução de resistência de inibidores da síntese do PG, nomeadamente β-lactâmicos, em micobactérias, após tratamento com estes fármacos, e caracterizar os isolados obtidos. Para este fim, isolados resistentes da estirpe não-patogénica M. smegmatis (Msm) foram selecionados após tratamento com elevadas concentrações de vários antibióticos. Obtiveram-se trinta e nove isolados: vinte e quatro derivados da estirpe Msm mc2155 (WT), selecionados com amoxicilina, meropenem (com e sem adição ...