نبذة مختصرة : L'hydrocéphalie congénitale (CH) est une affection médicale potentiellement mortelle dans laquelle une accumulation excessive de LCR entraîne une expansion ventriculaire et une augmentation de la pression intracrânienne. La sténose (blocage) de l'aqueduc sylvien (Aq ; le passage étroit qui relie les troisième et quatrième ventricules) est une forme courante de CH chez l'homme, bien que la base génétique de cette maladie soit inconnue. Les modèles murins de CH indiquent que la sténose Aq est associée à un développement anormal de l'organe sous-commissural (OCS), un petit organe sécrétoire situé à la ligne médiane dorsale du diencéphale caudal. Les glycoprotéines sécrétées par l'OCS génèrent la fibre de Reissner (RF), une structure filiforme qui descend dans l'Aq et dont on pense qu'elle maintient sa perméabilité. Cependant, malgré l'importance de la fonction de l'OCS dans l'homéostasie du LCR, le programme génétique qui contrôle le développement de l'OCS est mal compris. Ici, nous montrons que le facteur de transcription lié à l'X SOX3 est exprimé dans le SCO murin tout au long de son développement et dans l'organe mature. Il est important de noter que la surexpression de SOx3 dans la ligne médiane diencéphalique dorsale des souris transgéniques induit la CH via un mécanisme dose-dépendant. Des études histologiques, d'expression génique et de prolifération cellulaire indiquent que la surexpression de Sox3 perturbe le développement du primordium SCO par inhibition de l'identité de la plaque de toit diencéphalique sans induire de mort cellulaire programmée. Cette étude fournit des preuves supplémentaires que la fonction SCO est essentielle pour la prévention de l'hydrocéphalie et indique que la surexpression de Sox3 dans la ligne médiane dorsale modifie la différenciation des cellules progénitrices d'une manière dose-dépendante.
La hidrocefalia congénita (CH) es una afección médica potencialmente mortal en la que la acumulación excesiva de LCR conduce a la expansión ventricular y al aumento de la presión intracraneal. La estenosis (bloqueo) del acueducto silviano (Aq; el pasaje estrecho que conecta el tercer y cuarto ventrículos) es una forma común de CH en humanos, aunque se desconoce la base genética de esta afección. Los modelos de ratón de CH indican que la estenosis Aq se asocia con el desarrollo anormal del órgano subcomisural (SCO), un pequeño órgano secretor ubicado en la línea media dorsal del diencéfalo caudal. Las glicoproteínas secretadas por el SCO generan la fibra de Reissner (RF), una estructura similar a un hilo que desciende hacia el Aq y se cree que mantiene su permeabilidad. Sin embargo, a pesar de la importancia de la función de la OCS en la homeostasis del LCR, el programa genético que controla el desarrollo de la OCS es poco conocido. Aquí, mostramos que el factor de transcripción ligado a X SOX3 se expresa en la SCO murina a lo largo de su desarrollo y en el órgano maduro. Es importante destacar que la sobreexpresión de Sox3 en la línea media dorsal diencefálica de ratones transgénicos induce CH a través de un mecanismo dependiente de la dosis. Los estudios histológicos, de expresión génica y de proliferación celular indican que la sobreexpresión de Sox3 interrumpe el desarrollo del primordio de SCO a través de la inhibición de la identidad de la placa diencefálica del techo sin inducir la muerte celular programada. Este estudio proporciona evidencia adicional de que la función de SCO es esencial para la prevención de la hidrocefalia e indica que la sobreexpresión de Sox3 en la línea media dorsal altera la diferenciación de células progenitoras de una manera dependiente de la dosis.
Congenital hydrocephalus (CH) is a life-threatening medical condition in which excessive accumulation of CSF leads to ventricular expansion and increased intracranial pressure. Stenosis (blockage) of the Sylvian aqueduct (Aq; the narrow passageway that connects the third and fourth ventricles) is a common form of CH in humans, although the genetic basis of this condition is unknown. Mouse models of CH indicate that Aq stenosis is associated with abnormal development of the subcommmissural organ (SCO) a small secretory organ located at the dorsal midline of the caudal diencephalon. Glycoproteins secreted by the SCO generate Reissner's fibre (RF), a thread-like structure that descends into the Aq and is thought to maintain its patency. However, despite the importance of SCO function in CSF homeostasis, the genetic program that controls SCO development is poorly understood. Here, we show that the X-linked transcription factor SOX3 is expressed in the murine SCO throughout its development and in the mature organ. Importantly, overexpression of Sox3 in the dorsal diencephalic midline of transgenic mice induces CH via a dose-dependent mechanism. Histological, gene expression and cellular proliferation studies indicate that Sox3 overexpression disrupts the development of the SCO primordium through inhibition of diencephalic roof plate identity without inducing programmed cell death. This study provides further evidence that SCO function is essential for the prevention of hydrocephalus and indicates that overexpression of Sox3 in the dorsal midline alters progenitor cell differentiation in a dose-dependent manner.
استسقاء الرأس الخلقي (CH) هو حالة طبية تهدد الحياة يؤدي فيها التراكم المفرط للسائل الدماغي الشوكي إلى توسع البطين وزيادة الضغط داخل الجمجمة. تضيق (انسداد) قناة سيلفيان (Aq ؛ الممر الضيق الذي يربط البطينين الثالث والرابع) هو شكل شائع من CH في البشر، على الرغم من أن الأساس الجيني لهذه الحالة غير معروف. تشير نماذج الفأر من CH إلى أن تضيق Aq يرتبط بالتطور غير الطبيعي للعضو تحت الإذن (SCO) وهو عضو إفرازي صغير يقع في خط الوسط الظهري للدماغ البيني الذيلي. تولد البروتينات السكرية التي تفرزها SCO ألياف Reissner (RF)، وهي بنية تشبه الخيوط تنحدر إلى Aq ويعتقد أنها تحافظ على صلاحيتها. ومع ذلك، على الرغم من أهمية وظيفة SCO في توازن السائل النخاعي، فإن البرنامج الوراثي الذي يتحكم في تطوير SCO غير مفهوم بشكل جيد. هنا، نظهر أن عامل النسخ المرتبط بـ X SOX3 يتم التعبير عنه في SCO الفأري طوال تطوره وفي العضو الناضج. والأهم من ذلك، أن الإفراط في التعبير عن Sox3 في خط الوسط الدماغي الظهري للفئران المعدلة وراثيًا يحفز CH عبر آلية تعتمد على الجرعة. تشير الدراسات النسيجية والتعبير الجيني والانتشار الخلوي إلى أن الإفراط في التعبير عن SOX3 يعطل تطور بدائية SCO من خلال تثبيط هوية صفيحة السقف ثنائية الدماغ دون إحداث موت مبرمج للخلايا. تقدم هذه الدراسة دليلاً إضافياً على أن وظيفة SCO ضرورية للوقاية من استسقاء الرأس وتشير إلى أن التعبير المفرط عن Sox3 في خط الوسط الظهري يغير تمايز الخلايا السلف بطريقة تعتمد على الجرعة.
Processing Request
No Comments.