Characterization of BRCA1 and BRCA2 variants in multi-ethnic Asian cohort from a Malaysian case-control study

Les tests génétiques pour BRCA1 et BRCA2 ont permis d'identifier avec précision les personnes présentant un risque plus élevé de cancer et de développer de nouvelles thérapies. Environ 10 à 20 % des tests génétiques pour BRCA1 et BRCA2 conduisent à l'identification de variants de signification incertaine (VU), avec des proportions plus élevées chez les Asiatiques. Nous avons étudié la signification fonctionnelle de 7 variants de BRCA1 et 25 variants de BRCA2 dans une cohorte asiatique multiethnique en utilisant une approche cas-témoins. Le génotypage MassARRAY a été mené dans 1 394 cas de cancer du sein chinois, 406 cas de cancer du sein malais et 310 cas de cancer du sein indien et 1 071 cas de cancer du sein chinois, 167 cas de cancer du sein malais et 255 cas de cancer du sein indien. L'association de la variante individuelle avec le risque de cancer du sein a été analysée à l'aide d'un modèle de régression logistique ajusté en fonction de l'origine ethnique, de l'âge et des antécédents familiaux. Notre étude a confirmé que le BRCA2 p.Ile3412Val est présenté chez plus de 2 % des femmes non affectées et est probablement bénin, et que le BRCA2 p.Ala1996Thr, qui est prédit comme étant probablement pathogène par les modèles in-silico, est présenté chez 2 % des femmes indiennes en bonne santé, ce qui suggère qu'il peut ne pas être associé au risque de cancer du sein. L'analyse à une seule variable suggère que BRCA1 p.Arg762Ser peut être associé au risque de cancer du sein (OR = 7,4 ; IC à 95 %, 0,9-62,3 ; p = 0,06). Notre étude montre que BRCA2 p.Ile3412Val et p.Ala1996Thr sont probablement bénins et souligne la nécessité d'études spécifiques à la population pour déterminer la signification fonctionnelle probable des variantes spécifiques à la population. Notre étude suggère également que BRCA1 p.Arg762Ser peut être associé à un risque accru de cancer du sein, mais d'autres méthodes ou des études plus vastes sont nécessaires pour déterminer une estimation plus précise du risque de cancer du sein.
Las pruebas genéticas para BRCA1 y BRCA2 han llevado a la identificación precisa de individuos con mayor riesgo de cáncer y al desarrollo de nuevas terapias. Aproximadamente el 10-20% de las pruebas genéticas para BRCA1 y BRCA2 conducen a la identificación de variantes de significado incierto (VU), con mayores proporciones en asiáticos. Investigamos la importancia funcional de 7 variantes BRCA1 y 25 BRCA2 en una cohorte asiática multiétnica utilizando un enfoque de casos y controles. El genotipado MassARRAY se realizó en 1.394 casos de cáncer de mama chino, 406 malayo y 310 indio y 1.071 controles sanos chinos, 167 malayos y 255 indios. La asociación de la variante individual con el riesgo de cáncer de mama se analizó utilizando un modelo de regresión logística ajustado por etnia, edad e historia familiar. Nuestro estudio confirmó que BRCA2 p.Ile3412Val se presenta en >2% de las mujeres no afectadas y es probablemente benigno, y BRCA2 p.Ala1996Thr, que se predice que es probablemente patógeno por modelos in silico, se presenta en 2% de las mujeres indias sanas, lo que sugiere que puede no estar asociado con el riesgo de cáncer de mama. El análisis de una sola variante sugiere que BRCA1 p.Arg762Ser puede estar asociado con el riesgo de cáncer de mama (OR = 7,4; IC del 95%, 0,9-62,3; p = 0,06). Nuestro estudio muestra que BRCA2 p.Ile3412Val y p.Ala1996Thr son probablemente benignos y destaca la necesidad de estudios específicos de la población para determinar la probable importancia funcional de las variantes específicas de la población. Nuestro estudio también sugiere que BRCA1 p.Arg762Ser puede estar asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama, pero se requieren otros métodos o estudios más grandes para determinar una estimación más precisa del riesgo de cáncer de mama.
Genetic testing for BRCA1 and BRCA2 has led to the accurate identification of individuals at higher risk of cancer and the development of new therapies. Approximately 10-20% of the genetic testing for BRCA1 and BRCA2 leads to the identification of variants of uncertain significance (VUS), with higher proportions in Asians. We investigated the functional significance of 7 BRCA1 and 25 BRCA2 variants in a multi-ethnic Asian cohort using a case-control approach.The MassARRAY genotyping was conducted in 1,394 Chinese, 406 Malay and 310 Indian breast cancer cases and 1,071 Chinese, 167 Malay and 255 Indian healthy controls. The association of individual variant with breast cancer risk was analyzed using logistic regression model adjusted for ethnicity, age and family history.Our study confirmed BRCA2 p.Ile3412Val is presented in >2% of unaffected women and is likely benign, and BRCA2 p.Ala1996Thr which is predicted to be likely pathogenic by in-silico models is presented in 2% of healthy Indian women suggesting that it may not be associated with breast cancer risk. Single-variant analysis suggests that BRCA1 p.Arg762Ser may be associated with breast cancer risk (OR = 7.4; 95% CI, 0.9-62.3; p = 0.06).Our study shows that BRCA2 p.Ile3412Val and p.Ala1996Thr are likely benign and highlights the need for population-specific studies to determine the likely functional significance of population-specific variants. Our study also suggests that BRCA1 p.Arg762Ser may be associated with increased risk of breast cancer but other methods or larger studies are required to determine a more precise estimate of breast cancer risk.
أدت الاختبارات الجينية لـ BRCA1 و BRCA2 إلى التحديد الدقيق للأفراد المعرضين لخطر الإصابة بالسرطان وتطوير علاجات جديدة. يؤدي ما يقرب من 10-20 ٪ من الاختبارات الجينية لـ BRCA1 و BRCA2 إلى تحديد المتغيرات ذات الأهمية غير المؤكدة (VUS)، مع نسب أعلى في الآسيويين. لقد حققنا في الأهمية الوظيفية لـ 7 أنواع من سرطان الثدي BRCA1 و 25 نوعًا من سرطان الثدي BRCA2 في مجموعة آسيوية متعددة الأعراق باستخدام نهج التحكم في الحالات. تم إجراء التنميط الجيني MassARRAY في 1394 حالة سرطان ثدي صينية و 406 حالة سرطان ثدي ماليزية و 310 حالات سرطان ثدي هندية و 1071 حالة سرطان ثدي صينية و 167 حالة سرطان ثدي ماليزية و 255 حالة سرطان هندي صحية. تم تحليل ارتباط المتغير الفردي بخطر الإصابة بسرطان الثدي باستخدام نموذج الانحدار اللوجستي المعدل حسب العرق والعمر والتاريخ العائلي. أكدت دراستنا أن BRCA2 p.Ile3412Val يتم تقديمه في أكثر من 2 ٪ من النساء غير المصابات ومن المحتمل أن يكون حميدًا، و BRCA2 p.Ala1996Thr الذي من المتوقع أن يكون ممرضًا على الأرجح من خلال النماذج الموجودة في السيليكو يتم تقديمه في 2 ٪ من النساء الهنديات الأصحاء مما يشير إلى أنه قد لا يرتبط بخطر الإصابة بسرطان الثدي. يشير تحليل المتغير الفردي إلى أن BRCA1 p.Arg762Ser قد يرتبط بخطر الإصابة بسرطان الثدي (OR = 7.4 ؛ 95 ٪ CI، 0.9-62.3 ؛ p = 0.06). تظهر دراستنا أن BRCA2 p.Ile3412Val و p.Ala1996Thr من المحتمل أن تكون حميدة وتسلط الضوء على الحاجة إلى دراسات خاصة بالسكان لتحديد الأهمية الوظيفية المحتملة للمتغيرات الخاصة بالسكان. تشير دراستنا أيضًا إلى أن BRCA1 p.Arg762Ser قد يرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي ولكن هناك حاجة إلى طرق أخرى أو دراسات أكبر لتحديد تقدير أكثر دقة لمخاطر الإصابة بسرطان الثدي.