Stat3 Prevents Mitophagy and Lysosomal Membrane Permeabilization in Intestinal Epithelial Cells to Suppress Adaptive Immunity during Tumorigenesis

Stat3 verhindert Mitophagie und Lysosomale Membran Permeabilisation in Darmepithelzellen um eine Immunreaktion während der Entstehung von Tumoren zu unterdrücken

Technical University of Munich Technische Universität München 2019-03-19

Colorectal cancer is one of the leading causes of cancer-related death in humans. The presence of cytotoxic T cells within the tumor stroma is associated with a favorable prognosis, however, little is known about the underlying biology of T cell recruitment and activation by tumor cells. One potential therapeutic strategy for activation of anti-tumor immunity is to stimulate the antigen-presentation by tumor cells, marking these as potential targets for T cells. Using two mouse models of the Wnt-driven “classical pathway of colon tumorigenesis” we have identified a previously unrecognized pathway linking tumor cell metabolism and anti-tumor immunity. Experimental inhibition of the protein STAT3 in intestinal epithelial cells increases mitochondrial turnover by the autophagic-lysosomal pathway, which results in iron-accumulation in lysosomes, protease-rich organelles within the cells. Subsequently, lysosomes release proteases into the cytosol of the cells, which in turn triggers enhanced antigen-presentation. These antigens can be transferred onto Dendritic cells, cells of the immune system highly specialized in activating T cells, by a process termed cross-dressing. This results in enhanced activation of T cells against tumor cells, thus mitigating or abrogating tumorigenesis. In addition, we demonstrate the efficacy of pharmacological targeting of this pathway and we verified the negative correlation between STAT3 activation and presence of cytotoxic T cells in human patient specimen. Taken together, this work describes a previously unrecognized mechanism in anti-tumor-immunity and demonstrates its potential as a future therapeutic strategy in cancer treatment.
Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen des Menschen und für viele Todesfälle verantwortlich. Eine bessere Prognose haben Patienten mit hoher Dichte an zytotoxischen T Zellen innerhalb des Tumorgewebes, allerdings ist noch wenig über die biologischen Mechanismen bekannt, die zur Infiltration und Aktivierung von T Zellen in Krebsgewebe führen. In unserer Studie haben wir in zwei unterschiedlichen Mausmodellen für die Entstehung von Darmkrebs einen bisher unbekannten Mechanismus gefunden, der Stoffwechsel und Immunogenität von Tumorzellen verbindet. Durch experimentelle Inaktivierung des Proteins STAT3 in Darmepithelzellen während der Tumorentwicklung wird die Aktivität von Mitochondrien und deren Abbau durch Autophagie und Lysosomen, Zellorganellen reich an Proteasen, verstärkt. Dies führt zu einer Eisenüberladung der Lysosomen, die daraufhin ihre Proteasen ans Zytoplasma der Zellen abgeben, was wiederum die Antigen-Präsentation erhöht. Über einen als „cross-dressing“ bekannten Mechanismus können diese Antigene daraufhin an Dendritische Zellen übertragen werden, Zellen des Immunsystems spezialisiert auf die Aktivierung von T Zellen. Diese wirken daraufhin effektiv gegen Tumorzellen, was die Entstehung von Tumoren verzögert oder unterdrückt. Darüber hinaus zeigen wir, dass man diesen Mechanismus durch pharmakologische Substanzen nutzen kann und weisen die negative Korrelation von STAT3-Aktivierung und der Präsenz von T Zellen in Patientenproben nach. Zusammengefasst stellt diese Arbeit einen zuvor unbekannten Mechanismus der Tumorimmunität vor und zeigt seine mögliche Nutzung in der Krebstherapie auf.

info:eu-repo/classification/ddc/610; Medizin und Gesundheit; colon cancer therapy immune system immunotherapy T-cells Dendritic cells antigen presentation cathepsin lysosome mitochondria metabolism tumor cell; thesis; doc-type:doctoralThesis

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