Genomics of immune disease: exploring the genetic mechanisms underlying primary immunodeficiencies

Universitat Pompeu Fabra CSIC-UPF - Instituto de Biología Evolutiva (IBE) 2021-03-02

Casals, Ferran
Marqués-Bonet, Tomàs
Batlle-Masó, Laura

[EN] The human genome has been screened for variants causing disease ever since sequencing technologies appeared. Human diseases are diverse, and so are their causes. Therefore, finding the genetic cause underlying diseases in inherited disorders is not a straightforward task. The main goal of this thesis is to explore the different genetic mechanisms causing immune disorders, namely autoinflammatory disease and hemophagocytic lymphohistiocytosis. For that, we combined the use of next-generation sequencing technologies and bioinformatic analysis, the results of which were evaluated in clinical discussions. We found different causal genetic mechanisms in immunodeficient patients. We described monogenic alterations and somatic variants, as well as digenic combinations of genetic variants. We also explored the possibility of variant accumulation in known functional pathways. Finally, taking advantage of the data generated, we also evaluated the use of targeted sequencing and exome sequencing in clinical practice and discussed its suitability. Overall, our results highlight that genetic analysis is a valuable diagnostic tool in patients with immune disorders. This is especially relevant in previously undiagnosed cases in which reaching a molecular diagnosis have direct clinical implications.
[CA] Des de l’aparició de les eines de seqüenciació genòmica, el genoma humà s’ha explorat per a trobar variants causants de malaltia. Les malalties són diverses, i conseqüentment, també ho són les seves causes, això fa que no sempre sigui fàcil trobar l’origen genètic d’una patologia. L’objectiu principal d’aquest estudi és explorar els diferents mecanismes genètics que causen patologies del sistema immunitari, concretament en les malalties autoinflamatòries i el síndrome hemofagocític. Per a fer-ho, hem utilitzat les noves tècniques de seqüenciació genòmica, seguides d’anàlisis bioinformàtiques i discussions clíniques. Hem trobat diferents mecanismes genètics implicats en les patologies del sistema immunitari, entre els quals destaquem alteracions monogèniques, somàtiques i digèniques. També hem explorat la possibilitat de que la malaltia estigui causada per una acumulació de variants patològiques en vies funcionals. Aprofitant les dades generades, hem avaluat l’ús de panells de gens en la practica clínica. En resum, els nostres resultats remarquen la importància de l’anàlisi genètica com a eina diagnòstica en pacients amb immunodeficiències. Especialment en casos sense diagnòstic previ on l’ús de la genòmica té implicacions directes en la pràctica clínica.

Seqüenciació; Immunodeficiències; Malaltíes autoinflamatòries; Síndrome hemafagocític; Next-generation sequencing; Inmunodeficiency; Autoinflammatory diseases; Hemophagocytic lymphohistiocytosis; tesis doctoral

CTK oai:digital.csic.es:10261/253285
1286584719

CSIC
From OAIster®, provided by the OCLC Cooperative.

edsoai.on1286584719