Pharmacological perspectives and clinical benefits of SIRT1 and AMPK activators and inhibitors in inflammatory and oxidative stress in the liver ; Perspektivy farmakologického a klinického přínosu aktivátorů a inhibitorů sirtuinu 1 a AMPK při zánětlivém a oxidativním poškození v jaterní tkáni

Úvod: Choroby jater se staly jednou z hlavních příčin morbidity a mortality u lidí po celém světě. Předchozí studie s přírodní polyfenolickou sloučeninou resveratrolem, jakožto nespecifickým aktivátorem sirtuinu 1 (SIRT1, silent information regulator T) a AMP- aktivované proteinové kinázy (AMPK), prokázaly jeho hepatoprotektivní působení při akutním poškození jater. Ačkoli SIRT1 a AMPK jsou široce studovány již řadu let, další důkazy o vzájemném propojení jejich signálních drah a o tom, jak jsou ovlivněny syntetickými látkami modulujícími jejich aktivitu o malé molekule, nebyly v době zahájení naší experimentální práce předloženy. Cíle: Hlavním cílem naší studie bylo objasnění úlohy SIRT1 a AMPK v procesu hepatoprotekce na zvířecím modelu chemického poškození jaterních buněk in vivo a in vitro. Metody: Akutní hepatotoxicita byla navozena jednorázovým podáním D-galaktosaminu (GalN)/lipopolysacharidu (LPS) nebo paracetamolu (APAP) in vivo u potkanů kmene Wistar nebo in vitro na buněčných kulturách primárních hepatocytů. Současně byl aplikován resveratrol nebo další látky modulující aktivitu sirtuinu 1 nebo AMPK. Biochemické markery hepatocelulárního poškození (aminotransaminázy, celkový bilirubin), oxidačního stresu (dusitany) a lipidové peroxidace (konjugované dieny, TBARS) byly měřeny v plazmě,. ; Introduction: Liver diseases represent a significant cause of morbidity and mortality worldwide. Previous experimental studies have shown that polyphenolic compound, resveratrol, as a less specific activator of sirtuin 1 (SIRT1) and AMP-activated protein kinase (AMPK) can effectively attenuate acute liver injury. Although SIRT1 and AMPK have been widely studied for many years, further evidence for a mutual SIRT1/AMPK signaling mechanism and how it is modulated by drugs of small molecules had not been fully clarified at start of our experimental work. Goal: The main objective of the presented research was to investigate the relationship of SIRT1 and AMPK in process of hepatotoxicity/hepatoprotection in in vivo and in ...