Régulation de la traduction des facteurs de croissance (lymph)angiogéniques et rôle de l'ARN non codant NEAT1 lors du stress hypoxique ; Regulation of the translation of (lymph)angiogenic growth factors and role of the non-coding RNA NEAT1 during hypoxic stress

La traduction est une étape de l'expression des gènes fortement régulée. Lorsque la cellule est stressée, cela bloque la synthèse protéique globale tout en activant la traduction de certains ARNm par des mécanismes alternatifs. L'un de ces mécanismes implique des structures de l'ARNm, les IRES (Internal Ribosome Entry Sites), qui permettent un recrutement de la machinerie de traduction indépendamment de l'extrémité 5' coiffée de l'ARNm. L'activité des IRES est régulée par des facteurs appelés ITAF (IRES trans-acting factor). Le stress hypoxique survient dans différentes pathologies comme l'ischémie cardiaque et le cancer. Pour répondre rapidement à ce stress, les cellules produisent des facteurs de croissance (lymph)angiogéniques qui stimulent la formation de vaisseaux sanguins et lymphatiques. Cela permet de reperfuser la zone lésée dans le cœur ischémique, ou de stimuler la croissance tumorale et la dissémination métastatique dans le cancer. Mon projet de thèse porte sur l'identification d'ITAF contrôlant la traduction des ARNm de ces facteurs de croissance lors de l'hypoxie. La première partie de ma thèse s'est focalisée sur la régulation de la traduction dans les cardiomyocytes hypoxiques. Une étude semi-globale a montré que les gènes de la (lymph)angiogenèse sont régulés majoritairement au niveau traductionnel, alors que tous les ARNm connus pour posséder des IRES sont recrutés plus activement dans les polysomes lors du stress. Nous avons montré que les IRES d'ARNm des familles FGF (fibroblast growth factor) et VEGF (vascular endothelial growth factor) sont tous activés lors de l'hypoxie précoce alors que les IRES d'ARNm non liés à la (lymph)angiogenèse sont activés plus tardivement. Enfin, nous avons identifié un nouvel ITAF, la vasohibine (VASH1), qui active spécifiquement l'IRES du FGF1, mais pas les autres IRES testés. Une analyse par PCR array indique cependant que VASH1 est capable d'inhiber ou de stimuler la traduction de nombreux autres ARNm. La recherche d'un mécanisme global d'activation des IRES ...