De nouveaux modes de régulation d’ARPP19 éclairent la reprise de la méiose de l’ovocyte : une étude croisée chez la méduse et l'amphibien ; New modes of regulation of ARPP19 illuminate the resumption of oocyte meiosis : a cross study in jellyfish and amphibian

Ma thèse a porté sur le rôle d’ARPP19, une protéine qui est au cœur du mécanisme de reprise de la méiose des ovocytes. Chez tous les animaux, la méiose des ovocytes s’interrompt en prophase I. Ce long arrêt est mis à profit par l’ovocyte qui accumule des molécules nutritives et informatives utilisées lors de l’embryogenèse. L’arrêt en prophase est dû au maintien sous une forme inactive du MPF (M-phase Promoting Factor). Ce complexe, formé de la kinase Cdk1 et de la Cycline B, est le moteur de la division des cellules eucaryotes. Chez les vertébrés, une activité élevée de la kinase PKA (Protéine Kinase dépendant de l’AMPc) empêche l’activation du MPF, ce qui maintient le blocage en prophase de l’ovocyte. Un stimulus hormonal provoque la levée de ce blocage et la reprise de la méiose. Chez les vertébrés, l’un des premiers évènements induits par cette stimulation est l’inactivation de PKA, ce qui enclenche une voie de signalisation aboutissant à l’activation du MPF. Ma thèse a porté sur les mécanismes permettant à PKA de contrôler le MPF. Chez le Xénope, l’un des substrats-clés de PKA est ARPP19, phosphorylée par PKA sur la sérine 109 (S109). Suite à l’inactivation de PKA par la stimulation hormonale, ARPP19 est déphosphorylé par la phosphatase PP2A-B55 et permet indirectement l’activation du MPF. Au moment où le MPF s’active, ARPP19 remplit une autre fonction. Le MPF active la kinase Greatwall (Gwl) qui phosphoryle ARPP19 sur la sérine 67 (S67), le convertissant en un inhibiteur de PP2A-B55. Cette inhibition est essentielle pour la division car cette phosphatase s’oppose au MPF en déphosphorylant ses substrats. Le contrôle négatif exercé par PKA sur le MPF n’est pas conservé chez tous les métazoaires. De nombreuses espèces non-vertébrées présentent un mécanisme inversé : la levée du blocage en prophase ne dépend pas d’une inactivation, mais d’une activation de PKA, comme chez la méduse Clytia hemisphaerica. Or, ARPP19 est exprimé dans les ovocytes de cette espèce. La protéine devrait donc être phosphorylée par PKA ...