Steigerung der Wirksamkeit Apoptose-induzierender Chemotherapeutika durch hyperosmotischen Stress

Die Wirkung vieler Chemotherapeutika basiert auf der Induktion der intrinsischen, durch die Mitochondrien kontrollierten Apoptose. Ein Netzwerk aus pro- und antiapoptotischen Proteinen der BCL-2-Familie entscheidet letztendlich darüber, ob Tumorzellen empfindlich oder resistent gegenüber einer Krebstherapie sind. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass hyperosmotischer Stress zu einer erhöhten Zytotoxizität BCL-XL-inhibierender BH3-Mimetika führt und damit eine Wirkverstärkung erzielt werden kann. Als zumindest eine entscheidende Komponente für das gesteigerte mitochondriale Priming unter hyperosmotischem Stress wurde p53 identifiziert. Mit steigenden NaCl-Konzentrationen zeigte sich einerseits eine Stabilisierung von p53 und andererseits ein Anstieg von BAX-mRNA im Vergleich zur Kontrollgruppe. Insgesamt weisen diese Ergebnisse auf eine NaCl-induzierte, p53-vermittelte Transkription des proapoptotischen Effektormoleküls BAX hin. Um herauszufinden, wodurch p53 hochreguliert wird, sind weitere Untersuchungen notwendig. Umgekehrt zur Aktivierung von p53 zeigte sich unter hyperosmotischem Stress keine Herabregulation des Transkriptionsfaktors NF-κB, sodass dieser antiapoptotische Signalweg am mitochondrialen Priming unter hyperosmotischem Stress nicht beteiligt ist. Diese Erkenntnisse könnten durch Modulation der Tumorumgebung dazu beitragen, in Zukunft eine Verbesserung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika sowie des Therapieansprechens zu erzielen.