Contributors: Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses (CIMI); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Université Félix Houphouët-Boigny Abidjan, Côte d'Ivoire (UFHB); Institut de Chimie Radicalaire (ICR); Aix Marseille Université (AMU)-Institut de Chimie - CNRS Chimie (INC-CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Hôpital de la Conception CHU - APHM (LA CONCEPTION); Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité); Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (IMVA-HB); Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay; Infectious Diseases Models for Innovative Therapies (IDMIT); Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB); Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)); Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)); Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA); Méthodes computationnelles pour la prise en charge thérapeutique en oncologie : Optimisation des stratégies par modélisation mécaniste et statistique (COMPO); Inria Sophia Antipolis - Méditerranée (CRISAM); Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM); Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes (IPC); Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes (IPC); Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Simulation and Modeling of Adaptive Response for Therapeutics in Cancer (SMARTc); Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM); Laboratoire de chimie de coordination (LCC); Institut de Chimie de Toulouse (ICT); Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3); Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut de Chimie - CNRS Chimie (INC-CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP); Université de Toulouse (UT)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3); Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN); Université de Caen Normandie (UNICAEN); Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU); Vecteurs - Infections tropicales et méditerranéennes (VITROME); Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut de Recherche Biomédicale des Armées Brétigny-sur-Orge (IRBA); Institut des Biomolécules Max Mousseron Pôle Chimie Balard (IBMM); Institut de Chimie - CNRS Chimie (INC-CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM); Université de Montpellier (UM); Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Institut de Chimie - CNRS Chimie (INC-CNRS)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS); Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3); Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); New Antimalarial Molecules and Pharmacological Approaches (ERL1289); Centre d'investigation clinique de Toulouse (CIC 1436); Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Pôle Santé publique et médecine publique CHU Toulouse; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3); Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse); CHU Casselardit - Junod; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM Palukill DMC20181039565); Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); ANR-18-CE18-0009,plasmodrug,Développement d'un nouvel antipaludique ciblant plusieurs étapes du cycle de Plasmodium(2018); ANR-17-CE13-0025,IMHyp,Recherches sur l'Hypnozoïte du Paludisme(2017); ANR-10-IAHU-0006,IHU-A-ICM,Institut de Neurosciences Translationnelles de Paris(2010); ANR-11-INBS-0011,NeurATRIS,Infrastructure de Recherche Translationnelle pour les Biothérapies en Neurosciences(2011); ANR-11-INBS-0008,IDMIT,Infrastructure nationale pour la modélisation des maladies infectieuses humaines(2011)
نبذة مختصرة : International audience ; Human malaria infection begins with a one-time asymptomatic liver stage followed by a cyclic symptomatic blood stage. For decades, the research for novel antimalarials focused on the high-throughput screening of molecules that only targeted the asexual blood stages. In a search for new effective compounds presenting a triple action against erythrocytic and liver stages in addition to the ability to block the transmission of the disease via the mosquito vector, 2-amino-thienopyrimidinone derivatives were synthesized and tested for their antimalarial activity. One molecule, named gamhepathiopine (denoted as “M1” herein), was active at submicromolar concentrations against both erythrocytic (50% effective concentration [EC50] = 0.045 μM) and liver (EC50 = 0.45 μM) forms of Plasmodium falciparum. Furthermore, gamhepathiopine efficiently blocked the development of the sporogonic cycle in the mosquito vector by inhibiting the exflagellation step. Moreover, M1 was active against artemisinin-resistant forms (EC50 = 0.227 μM), especially at the quiescent stage. Nevertheless, in mice, M1 showed modest activity due to its rapid metabolization by P450 cytochromes into inactive derivatives, calling for the development of new parent compounds with improved metabolic stability and longer half-lives. These results highlight the thienopyrimidinone scaffold as a novel antiplasmodial chemotype of great interest to search for new drug candidates displaying multistage activity and an original mechanism of action with the potential to be used in combination therapies for malaria elimination in the context of artemisinin resistance.IMPORTANCE This work reports a new chemical structure that (i) displays activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum at 3 stages of the parasitic cycle (blood stage, hepatic stage, and sexual stages), (ii) remains active against parasites that are resistant to the first-line treatment recommended by the World Health Organization (WHO) for the treatment of severe ...
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