Contributors: Molecular Mechanisms of Chronic Inflammation in Hematological Diseases (CRCINA-ÉQUIPE 16); Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA); Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE); Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE); Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN); ITX - unité de recherche de l'institut du thorax (ITX); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE); Universität Ulm - Ulm University Ulm, Allemagne; Institute for Clinical Transfusion Medicine and Immunogenetics Ulm, Germany; German Red Cross Blood Transfusion Service Baden-Württemberg-Hessen; University of Oxford; Oxford NIHR Biomedical Research Centre; Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR); Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ); Université de Fribourg = University of Fribourg (UNIFR); Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC (UMR_S 970/ U970)); Hôpital Européen Georges Pompidou APHP (HEGP); Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité); Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO); Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5); Immunologie intégrative des tumeurs (UMR 1186); Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Institut Gustave Roussy (IGR); Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique Nantes; Université de Nantes (UN)-Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital (CHU Nantes); (le programme) Cartes d'identité des tumeurs (CIT); Ligue Nationales Contre le Cancer (LNCC); ITX-lab unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX-lab); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Nantes Université - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (Nantes Univ - UFR MEDECINE); Nantes Université - pôle Santé; Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université - pôle Santé; Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ); Oxford University Hospitals NHS Trust; Centre de Références Cancers Rares (PREDIR); INCA; Hôpital Bicêtre AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP); Université Paris-Sud - Paris 11 - Faculté de médecine (UP11 UFR Médecine); Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11); Hôpitaux Universitaires Paris-Sud Bicêtre (APHP); Hôpital Necker - Enfants Malades AP-HP; Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l'Enfant et de l'Adulte CHU-Necker (MARHEA); Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP); Service de neurochirurgie pédiatrique CHU Necker; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Necker - Enfants Malades AP-HP; Université Sorbonne Paris Cité (USPC); Democritus University of Thrace (DUTH); Universitätsklinikum Ulm - University Hospital of Ulm; Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital (CHU Nantes); Université Paris-Saclay; National Heart Centre Singapore (NHCS); Service d'hématologie biologique CHU de Dijon; Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon); Lipides - Nutrition - Cancer Dijon - U1231 (LNC); Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement; laboratory of Excellence GR-Ex, Paris, France; Università degli Studi di Padova = University of Padua (Unipd); Centre Hospitalier Universitaire Sart Tilman (CHU Sart Tilman); Université de Liège-Centre Hospitalier Universitaire de Liège (CHU-Liège); University Medical Center Utrecht; University Hospital Essen (AöR); National and Kapodistrian University of Athens (NKUA); Cliniques Universitaires Saint-Luc Bruxelles; Centro Hospitalar e Universitário Coimbra; ANR-11-LABX-0051,GR-Ex,Biogenèse et pathologies du globule rouge(2011)
نبذة مختصرة : International audience ; Chuvash polycythemia is an autosomal recessive form of erythrocytosis associated with a homozygous p.Arg200Trp mutation in the von Hippel-Lindau (VHL) gene. Since this discovery, additional VHL mutations have been identified in patients with congenital erythrocytosis, in a homozygous or compound-heterozygous state. VHL is a major tumor suppressor gene, mutations in which were first described in patients presenting with von Hippel-Lindau disease, which is characterized by the development of highly vascularized tumors. Here, we identified a new VHL cryptic-exon (termed E1') deep in intron 1 that is naturally expressed in many tissues. More importantly, we identified mutations in E1' in seven families with erythrocytosis (one homozygous case and six compound-heterozygous cases with a mutation in E1' in addition to a mutation in VHL coding sequences) and in one large family with typical VHL disease but without any alteration in the other VHL exons. In this study we have shown that the mutations induced a dysregulation of the VHL splicing with excessive retention of E1' and are associated with a downregulation of VHL protein expression. In addition, we have demonstrated a pathogenic role for synonymous mutations in VHL-Exon 2 that alter splicing through E2-skipping in five families with erythrocytosis or VHL disease. In all the studied cases, the mutations differentially impact splicing, correlating with phenotype severity. This study demonstrates that cryptic-exon-retention or exon-skipping are new VHL alterations and reveals a novel complex splicing regulation of the VHL gene. These findings open new avenues for diagnosis and research into the VHL-related-hypoxia-signaling pathway.
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