Influence du métabolisme cellulaire sur la réponse antivirale dirigée contre les flavivirus ZIKV et DENV ; Influence of cellular metabolism on the antiviral response against ZIKV and DENV flaviviruses

L’objectif de mon travail de thèse a été de caractériser les interactions entre deux flavivirus d’importance, les virus de la Dengue (DENV) et Zika (ZIKV), et leur hôte humain. Le premier représente la plus grande menace à l’échelle mondiale avec plus de 390 millions de cas par an et 2 milliards de personnes potentiellement à risque. Alors que l’autre a, depuis quelques années, une croissance effrayante passant de quelques cas sporadiques répertoriés au siècle dernier, à des épidémies de plus grande ampleur dans le Pacifique et en Amérique du Sud entre 2007 et 2015. Si la majorité des cas d’infection par ces virus sont asymptomatiques voire paucisymptomatiques, avec surtout un syndrome pseudo-grippal (éruptions cutanées, fièvre, arthralgie), ce qui inquiète c’est la part fine mais non négligeable de cas graves pouvant être retrouvés, et pouvant à terme saturer les systèmes de soin, comme ça a été le cas pendant l’épidémie de COVID-19. La réponse antivirale développée par la cellule infectée est un moyen de contrôler l’infection et d’en limiter les effets délétères. Ces dernières années, la notion d’immunométabolisme a fait émerger le rôle capital que possède le métabolisme cellulaire sur l’activation des cellules immunes mais également sur le développement de programmes immuns. Ce travail aura été l’occasion de nous intéresser à l’importance du métabolisme oxydatif à la fois sur la réponse interférons et sur la réponse antioxydante, en mettant à profit un modèle in vitro, mais aussi de discuter des conséquences physiopathologiques du contrôle que le virus semble exercer sur ces réponses. J’ai ainsi pu mettre en évidence que le métabolisme glutaminergique et la phosphorylation oxydative ont une place capitale dans la mise en place d’une régulation bivalente de la réponse interférons, notamment en contexte d’infection par ZIKV et DENV. Cependant, le métabolisme oxydatif mal régulé pourrait être la source d’effets délétères lors de l’infection, comme nous l’avons montré pour ZIKV, via la formation d’agrégats ...