Functional precision profiling for colorectal cancer

Das Kolorektale Karzinom (CRC) ist eine der tödlichsten Krebserkrankungen bei Frauen und Männern weltweit. Darmkrebs ist eine sehr heterogene Krebsart und weist sehr unterschiedliche Prognosen und Reaktionen auf Medikamente auf. Zielgerichtete Wirkstoffe haben bei verschiedenen Krebsarten eine beträchtliche klinische Wirkung gezeigt und sind derzeit Gegenstand mehrerer laufender klinischer Studien. Allerdings profitiert nur eine Untergruppe der Darmkrebspatienten von dieser Behandlung, und die Medikamentenresistenz bleibt ein großes Problem. Ein vielversprechender Ansatz zur Überwindung der Medikamentenresistenz ist die Kombination verschiedener zielgerichteter Medikamente oder die Kombination von zielgerichteten Medikamenten mit Immun-Checkpoint-Blockern. Die Identifizierung optimaler Arzneimittelkombinationen bei einzelnen Patienten ist jedoch aufgrund der unterschiedlichen Mutationsprofile der Tumore und der unterschiedlichen onkogenen Vernetzung der Signalwege eine große Herausforderung. Deshalb wurde eine kombinierte experimentell- und computergestützte Plattform entwickelt, die Perturbationsexperimente mit Tumororganoiden von CRC-Patienten und eine multidimensionale molekulare und zelluläre Profilerstellung umfasst. Eine Biobank von Darmkrebs-Organoiden (n=16) wurde aus histologisch verifizierten Tumorproben gewonnen. Es wurde eine umfassende Charakterisierung der Organoide (Exom-Sequenzierung, RNA-Sequenzierung und Proteomik-Messungen) durchgeführt und die daraus resultierenden Daten zur Priorisierung der Organoide für die Perturbationsexperimente verwendet. Die ausgewählten Organoide wurden dann in weiterer Folge mit sechs verschiedenen Kinaseinhibitoren (BRAFi, MEKi, mTORi, PI3Ki, TAKi und TBKi) und einem stimulierenden Liganden (TNFalpha) perturbiert, und ein groß angelegtes phosphoproteomisches Profiling in datenunabhängiger Erfassung (SWATH-MS) und RNA-Sequenzierung durchgeführt. Die Integration unabhängiger Datensätze zu Mutationen, Transkriptionsänderungen und phosphoproteomischen Aktivitäten ergab ...