Contributors: Virus enveloppés, vecteurs et immunothérapie – Enveloped viruses, Vectors and Immuno-therapy CIRI (EVIR); Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI); École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Laboratoire d'Ecologie Microbienne - UMR 5557 (LEM); Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon (ENVL)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Princeton University; Infections Virales et Pathologie Comparée - UMR 754 (IVPC); Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-École Pratique des Hautes Études (EPHE); Université Paris Sciences et Lettres (PSL)-Université Paris Sciences et Lettres (PSL)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon; L'Institut hospitalo-universitaire de Strasbourg (IHU Strasbourg); Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-l'Institut de Recherche contre les Cancers de l'Appareil Digestif (IRCAD)-La Fédération des Crédits Mutuels Centre Est (FCMCE)-L'Association pour la Recherche contre le Cancer (ARC)-La société Karl STORZ; Department of Ecology and Evolution UNIL, Lausanne = Département d'écologie et évolution (DEE); Université de Lausanne = University of Lausanne (UNIL); Biologie Computationnelle et Quantitative = Laboratory of Computational and Quantitative Biology (LCQB); Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Mathematical institute; Universiteit Leiden = Leiden University; Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques (IVH); Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Microbiologie moléculaire et biochimie structurale - Molecular Microbiology and Structural Biochemistry (MMSB); Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); CAS Key Laboratory of Molecular Virology and Immunology Shangai; Institut Pasteur de Shanghai, Académie des Sciences de Chine - Chinese Academy of Sciences (IPS-CAS); Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP); Institut universitaire de France (IUF); Ministère de l'Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche (M.E.N.E.S.R.); French Agence Nationale de la Recherche sur le Sida et les hepatites virales ANRS CSS4 AO2014-2q; FINOVI foundation; CAS 100 Talents; Shanghai municipality 1000 Talents; European Research Council ERC-2008-AdG-233130-HEPCENT; National Institutes of Health R01 AI079031; Research Scholar Award from the American Cancer Society RSG-15-048-01-MPC; Burroughs Wellcome Fund Award for Investigators in Pathogenesis; French Ministry of Research (MESR); New Jersey Commission on Cancer Research DHFS16PPC007; MAPPING project ANR-11-BINF-0003; Institut Universitaire de France; Interreg IV-Hepato-Regio-Net; ANR-11-BINF-0003,MAPPING,Vers une cartographie haute résolution des interactions protéiques à l'échelle du génome.(2011); ANR-11-LABX-0048,ECOFECT,Dynamiques eco-évolutives des maladies infectieuses(2011); European Project: 305600,EC:FP7:HEALTH,FP7-HEALTH-2012-INNOVATION-1,HEPAMAB(2013)
نبذة مختصرة : International audience ; Amino-acid coevolution can be referred to mutational compensatory patterns preserving the function of a protein. Viral envelope glycoproteins, which mediate entry of enveloped viruses into their host cells, are shaped by coevolution signals that confer to viruses the plasticity to evade neutralizing antibodies without altering viral entry mechanisms. The functions and structures of the two envelope glycoproteins of the Hepatitis C Virus (HCV), E1 and E2, are poorly described. Especially, how these two proteins mediate the HCV fusion process between the viral and the cell membrane remains elusive. Here, as a proof of concept, we aimed to take advantage of an original coevolution method recently developed to shed light on the HCV fusion mechanism. When first applied to the well-characterized Dengue Virus (DENV) envelope glycoproteins, coevolution analysis was able to predict important structural features and rearrangements of these viral protein complexes. When applied to HCV E1E2, computational coevolution analysis predicted that E1 and E2 refold interdependently during fusion through rearrangements of the E2 Back Layer (BL). Consistently, a soluble BL-derived polypeptide inhibited HCV infection of hepatoma cell lines, primary human hepatocytes and humanized liver mice. We showed that this polypeptide specifically inhibited HCV fusogenic rearrangements, hence supporting the critical role of this domain during HCV fusion. By combining coevolution analysis and in vitro assays, we also uncovered functionally-significant coevolving signals between E1 and E2 BL/Stem regions that govern HCV fusion, demonstrating the accuracy of our coevolution predictions. Altogether, our work shed light on important structural features of the HCV fusion mechanism and contributes to advance our functional understanding of this process. This study also provides an important proof of concept that coevolution can be employed to explore viral protein mediated-processes, and can guide the development of innovative ...
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