Polarized protein trafficking and disease:Towards understanding the traffic jams in microvillus inclusion- and Wilson disease

Voor het functioneren van cellen in het lichaam is het belangrijk dat eiwitten op de juiste intracellulaire locatie terecht komen. Verstoring van de transport routes van eiwitten kan leiden tot ernstige ziektebeelden. Twee voorbeelden zijn microvillus inclusie ziekte (microvillus inclusion disease, MVID), en de ziekte van Wilson (Wilson disease, WD). Bij MVID zorgt een mutatie in het motor-eiwit myosine Vb voor verhinderd transport van eiwitten. In het geval van WD veroorzaken mutaties in het kopertransport-eiwit ATP7B de verkeerde lokalisatie van dit eiwit in intracellulaire compartimenten. Bij MVID is niet duidelijk waarom patiënten cholestase ontwikkelen. Om dit te onderzoeken hebben we nieuwe ziektemodellen ontwikkeld: MyoVb of MYO5B deficiënte knock-out muizen, hepatische cellijnen (HepG2) en hepatocyten gegenereerd uit stamcellen. Hier mee laten we zien dat niet het ontbreken van myosine Vb een verstoring van eiwittransport geeft in de lever, maar de aanwezigheid van mutant myosine Vb. De meest voorkomende mutatie bij de ziekte van Wilson in de Europese populatie is de H1069Q mutatie. Door z’n hoge prevalentie is de mutatie veelvuldig onderzocht, maar verassend genoeg is er nog veel onduidelijk over de precieze uitwerking. Om dit beter te kunnen onderzoeken hebben we een model ontwikkeld op basis van de generatie van hepatocyten uit de stamcellen van patiënten. Deze stamcellen (induced pluripotent stemcells, iPS) werden gedifferentieerd tot hepatocyten in vitro. Dit stelde ons in staat om endogeen mutant ATP7B te bestuderen in de cellen van patiënten zelf, wat heeft geleid tot nieuwe inzichten naar wat er precies mis is bij de ziekte. ; It is essential for the function of cells that proteins are transported to the correct intracellular locations. Disruption of these transport routes can lead to terrible diseases. Two examples are microvillus inclusion disease (MVID), and Wilson disease (WD). In MVID patients, mutations in the motor-protein Myosin Vb disrupt the transport of other proteins. In the case of ...