Role of the lipoxin A4 receptor in inflammation

Der Lipoxin A4 Rezeptor (ALXR) wird von nahezu allen Leukozyten exprimiert und erfüllt eine wichtige Funktion in der Wirtsabwehr und in entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Asthma. Der Rezeptor bindet strukturell unterschiedliche agonistische Liganden. Dazu gehören Peptide und Lipidmediatoren, welche vor allem die Chemotaxis und die Aktivierung von polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) und Monozyten regulieren, die in entzündetes Gewebe einwandern. Die Regulierung von ALXR ist kaum beschrieben. Nur, einzelne an Entzündungen beteiligte Regulatoren die die Expression von ALXR erhöhen, wurden identifiziert. In Enterozyten wird ALXR beispielsweise von Zytokinen wie Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-13 (IL-13) und Interleukin-4 (IL-4) reguliert. Jedoch ist wenig über seine transkriptionnelle und translationelle Regulierung in myeloiden Zellen wie Monozyten und Makrophagen bekannt. Das Ziel meiner Arbeit ist, ein besseres Verständnis der transkriptionalen Regulierung des ALXRs in Makrophagen zu erhalten, um dessen Funktion bei einer Entzündung zu verstehen. Ich habe zwei Promoterregionen, getrennt durch 224 Basenpaare, identifiziert, welche die Expression von ALXR in Makrophagen vermitteln. Beide Promoterregionen erhöhten die Transkription in einem Reporter-Assay, und es konnte gezeigt werden, dass die basalen Transkriptionsfaktoren OCT1 und SP1 an den ersten beziehungsweise den zweiten Promoter binden und die Transkription aktivieren. Um die Expression des ALXR in Monozyten und Makrophagen zu untersuchen, habe ich die basale Expression der ALXR-mRNA während der Differenzierung der Monozyten zu Makrophagen und die mRNA-Expression in stimulierten Makrophagen gemessen. Während Monozyten ALXR-mRNA in hoher Konzentration exprimierten, führte die Differenzierung zu Makrophagen zur Einstellung der ALXR- Expression. Stimulierung von Makrophagen mit verschiedenen Zytokinen zeigte, dass lediglich IFNγ die ALXR-Expression auf Konzentrationen ähnlich der in Monozyten gemessenen erhöhte. Diese ...