Estrategias antiinflamatorias para la protección de la unidad neurovascular en modelos de isquemia cerebral

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de lectura: 20-12-2021 ; El ictus isquémico es la segunda causa de muerte a nivel mundial y la primera en discapacidad a largo plazo. Supone entre el 80 y el 85% de los accidentes cerebrovasculares y se debe a la reducción del flujo sanguíneo en un área determinada del cerebro. La disminución del flujo sanguíneo cerebral desencadena una fuerte respuesta inflamatoria y la muerte celular. Una respuesta inflamatoria descontrolada puede producir daños irreversibles y un peor pronóstico en los pacientes que han sufrido un ictus isquémico. En la fase aguda del ictus sólo existen dos tratamientos que facilitan la recanalización del vaso obstruido, la trombólisis venosa con el rtPA y la trombectomía mecánica. Ambos tratamientos tienen una estrecha ventana terapéutica, y numerosos efectos secundarios. El estudio de los procesos fisiopatológicos que ocurren tras la isquemia cerebral es fundamental para desarrollar nuevas estrategias farmacológicas con el objetivo de proteger la unidad neurovascular. Por ello, debido a la necesidad clínica existente, en esta Tesis Doctoral hemos validado dos posibles dianas terapéuticas, el receptor TLR4 y el inflamasoma NLRP3, cuya inhibición farmacológica tiene efectos neuroprotectores. El compuesto E5564 es un inhibidor selectivo del receptor TLR4, y tiene efectos neuroprotectores en diferentes modelos in vitro de isquemia cerebral. En un modelo in vivo de isquemia cerebral, donde tiene lugar la oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO) seguida de una reperfusión, el E5564 reduce la expresión de diferentes citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, el volumen de infarto, la pérdida de funcionalidad de la barrera hematoencefálica (BHE), y mejora la función neuromotora. El compuesto MCC950, un inhibidor selectivo del inflamasoma NLRP3, también presenta un efecto neuroprotector en un modelo animal de tMCAO seguido de una reperfusión. La inhibición ...