Etude de mécanismes régulant la dynamique de PARP1 aux niveaux des lésions de l'ADN ; Studying mechanisms regulating PARP1 dynamics at DNA lesions

L’un des premiers événements déclenchés par l’induction de dommages à l’ADN est le recrutement de PARP1, ainsi que de son partenaire, HPF1, sur les sites endommagés. Ces deux protéines collaborent pour catalyser l’ajout d'ADP-ribose sur des protéines situées autour des régions endommagées, avec PARP1 et les histones comme principaux accepteurs. Bien que des recherches approfondies aient été menées sur le rôle de l'ADP-ribosylation dépendante de PARP1 en réponse aux dommages dans l’ADN, la contribution exacte de HPF1 dans ce processus demeure incertaine. Tout au long de ma thèse, je me suis focalisée sur les mécanismes régulant la signalisation par l’ADP-ribosylation en réponse aux dommages à l’ADN et plus particulièrement sur les rôles d’HPF1 dans les premières étapes de la réponse aux dommages à l’ADN. À l’aide de techniques d’imagerie photonique sur échantillons vivants, je décris les fonctions de l’ADP-ribosylation des histones contrôlée par HPF1. Cette modification induit non seulement la relaxation de la chromatine à proximité des lésions, mais facilite également le recrutement de protéines de réparation sur les sites endommagés, favorisant ainsi une réponse efficace à la réparation. De plus, mes recherches ont contribué à démontrer que l’ADP-ribosylation à la fois des histones et de PARP1 lui-même joue un rôle central dans la dissociation entre PARP1 et l’ADN endommagé, ce qui se traduit par une résistance aux inhibiteurs de PARP (PARPi). Enfin, la protéine ALC1 émerge également comme un acteur majeur facilitant le relargage de PARP1 via son activité de remodelage, contribuant ainsi à la résistance aux PARPi. Mes travaux soulignent ainsi le rôle essentiel de HPF1 dans la régulation des premiers événements de la réponse aux dommages de l’ADN. ; One of the earliest detectable events triggered by the induction of DNA damage involves the recruitment of PARP1, along with its binding partner HPF1, to the sites of damage. These two proteins collaborate to catalyze the addition of ADP-ribose specifically to serine ...