Untersuchungen zur Effektivität der Prodrugs Ganciclovir, Aciclovir und Valaciclovir nach Applikation des DCES-HSV-tk Suizidgentherapiesystems zur Behandlung des CC531-Lebermetastasenmodells der Ratte ; Investigation of efficiency of the prodrugs valaciclovir, aciclovir and ganciclovir after application of DCES-HSV-tk suicide gene therapy system for the treatment of CC531 liver metastases model in rats

Titel,Inhalt, Danksagung, Lebenslauf 1\. Einleitung 2\. Literaturübersicht 3\. Eigene Untersuchungen, Materialien und Methoden 4\. Ergebnisse 5\. Diskussion 6./7. Zusammenfassung und Summary 8\. Literaturverzeichnis 9\. Abkürzungsverzeichnis ; Lebermetastasen verschlechtern die Prognose von Patienten, die an kolorektalen Karzinom erkranken erheblich. Da chirurgische oder chemotherapeutische Behandlungsversuche oft nicht indiziert oder deren Ergebnisse unbefriedigend sind, besteht dringender Bedarf für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, im Vorfeld klinischer Studien das geeignetste Prodrug für eine liposomal vermittelte lokoregionäre HSV-tk- Suizidgentherapie von kolorektalen Lebermetastasen zu ermitteln. Pegylierte Liposomen dienten in dieser Arbeit als gefahrlose Genfähren. Sie wurden im Tierversuch zusammen mit einem Embolisat lokoregionär appliziert und transfizierten so die Lebermetastasen mit dem Thymidinkinasegen. Die nachfolgende Behandlung mit einem nicht toxischen Prodrug, welches von den transfizierten Zellen durch die eingebrachte Thymidinkinase in einen toxischen Metaboliten konvertiert wurde, trieb die Tumorzelle dann in den Suizid. Für diese Prodrug-Behandlung wurden die Nukleosidanaloga Valaciclovir (VCV, ein Valinsäurester des Aciclovir und damit oral verfügbar), Aciclovir (ACV, i.p. und in zwei Dosierungen appliziert) und Ganciclovir (GCV, i.p. appliziert) getestet. Einem oral verfügbaren Präparat wäre für die spätere klinische Anwendung gegenüber einer Tropfinfusion der Vorzug zu geben, da die Prodrugbehandlung 1-2 Wochen andauert. Die in-vitro-Versuche unter Verwendung der Tumorzelllinien CC531 und F98 zeigten deutlich eine gesteigerte Zytotoxizität HSV-tk-transfizierter Zellen zugunsten des Prodrug GCV gegenüber dem ACV. Bei den in-vivo-Versuchen am Lebermetastasenmodell der Ratte bestanden bei den oral VCV-behandelten Tieren und den in geringer Dosis ACV-behandelten Tieren keine signifikanten Wachstumshemmungen des CC531 Lebertumors am Ende ...