Contributors: Physiopathologie et traitement des maladies du foie; Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay; Hôpital Bicêtre AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP); Hôpital Paul Brousse; Yildiz Technical University (YTU); Hôpital Necker - Enfants Malades AP-HP; Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice); Hôpital Cochin AP-HP; Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital (CHU Nantes); Hôpital de la Timone CHU - APHM (TIMONE); Aix Marseille Université (AMU); Hôpital Jean Verdier AP-HP; CHU Tenon AP-HP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU); Sorbonne Université (SU); Service d’endocrinologie et nutrition AP-HP Ambroise-Paré; Hôpital Ambroise Paré AP-HP; Unité de Gynécologie Médicale, AP-HP, Hôpital Port-Royal, Université de Paris; Service de médecine interne Mondor; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Henri Mondor-Université Paris-Est Créteil Val-de-Marne - Paris 12 (UPEC UP12); Üsküdar university; Centre Hospitalier Alpes Léman (CHAL); Clinique de Promotion des Sciences de la Reproduction Tunis (CPSR); Polyclinique les Jasmins Tunis; Service d'endocrinologie CHU Nice; Centre Hospitalier Universitaire de Rennes CHU Rennes = Rennes University Hospital Ponchaillou; Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR); Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ); Centre hospitalier de Saint-Brieuc Hôpital Yves Le Foll (CH Saint-Brieuc); Groupement Hospitalier Territoire d'Armor (GHT Armor); Centre Hospitalier Antibes - Juan-les-Pins; CHU Rouen; Normandie Université (NU); Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques (GPMCND); Université de Rouen Normandie (UNIROUEN); Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Centre Hospitalier de Mulhouse, site du Hasenrain (Mulhouse); Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne CHU Saint-Etienne (CHU ST-E); Institut Gustave Roussy (IGR); CHU Montpellier; Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier (CHRU Montpellier); Développement Embryonnaire, Fertilité et Environnement (DEFE); Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3); Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM); Hôpital Arnaud de Villeneuve CHRU Montpellier; Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon); Université de Franche-Comté (UFC); Université Bourgogne Franche-Comté COMUE (UBFC); Laboratoire de génétique clinique Service de génétique, CHU Poitiers; Service de Génétique CHU Poitiers; Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital (CHU de Poitiers La Milétrie )-Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital (CHU de Poitiers La Milétrie ); Université de Poitiers = University of Poitiers (UP); Service de Génétique Clinique CHRU Nancy; Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy); Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires (BIOTARGEN); Université de Caen Normandie (UNICAEN); Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU); CHU Caen; Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN); Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital (CHU de Poitiers La Milétrie ); Centre de génétique humaine CHRU Besançon; Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes); Université de Montpellier (UM); Hôpital Louis Pradel CHU - HCL; Hospices Civils de Lyon (HCL); Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (CESP); Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay; Hôpital Foch Suresnes; Polyclinique de Navarre; Partenaires INRAE; Medical University of Białystok (MUB); Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki; Centre Hospitalier Régional Universitaire CHU Lille (CHRU Lille); Université de Lille; This study was supported by Université Paris Sud-Paris Saclay, Hôpitaux Universitaires Paris Saclay (AH, MM), the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale-INSERM (AH, MM), and by the Agence Nationale de Biomédecine (AH, MM).
نبذة مختصرة : International audience ; BackgroundPrimary Ovarian Insufficiency (POI), a public health problem, affects 1-3.7% of women under 40 yielding infertility and a shorter lifespan. Most causes are unknown. Recently, genetic causes were identified, mostly in single families. We studied an unprecedented large cohort of POI to unravel its molecular pathophysiology.Methods375 patients with 70 families were studied using targeted (88 genes) or whole exome sequencing with pathogenic/likely-pathogenic variant selection. Mitomycin-induced chromosome breakages were studied in patients’ lymphocytes if necessary.FindingsA high-yield of 29.3% supports a clinical genetic diagnosis of POI. In addition, we found strong evidence of pathogenicity for nine genes not previously related to a Mendelian phenotype or POI: ELAVL2, NLRP11, CENPE, SPATA33, CCDC150, CCDC185, including DNA repair genes: C17orf53(HROB), HELQ, SWI5 yielding high chromosomal fragility. We confirmed the causal role of BRCA2, FANCM, BNC1, ERCC6, MSH4, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, ESR2, CAV1, SPIDR, RCBTB1 and ATG7 previously reported in isolated patients/families. In 8.5% of cases, POI is the only symptom of a multi-organ genetic disease. New pathways were identified: NF-kB, post-translational regulation, and mitophagy (mitochondrial autophagy), providing future therapeutic targets. Three new genes have been shown to affect the age of natural menopause supporting a genetic link.InterpretationWe have developed high-performance genetic diagnostic of POI, dissecting the molecular pathogenesis of POI and enabling personalized medicine to i) prevent/cure comorbidities for tumour/cancer susceptibility genes that could affect life-expectancy (37.4% of cases), or for genetically-revealed syndromic POI (8.5% of cases), ii) predict residual ovarian reserve (60.5% of cases). Genetic diagnosis could help to identify patients who may benefit from the promising in vitro activation-IVA technique in the near future, greatly improving its success in treating infertility.
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