Desarrollos metodológicos en la exploración de la especie bioactiva en fármacos: Búsqueda de agentes antimaláricos

La presente tesis doctoral se divide, de forma general, en dos principales vertientes, una de carácter metodológica y otra de carácter aplicada. La primera de ellas se ha focalizado en la caracterización de la especie bioactiva, comprendiendo en particular el estudio metodológico necesario para identificar tanto el estado de ionización (pKa) como la diversidad conformacional de ligandos tipo fármaco, pasando por aspectos tautoméricos. Para ello, se han utilizado diversas metodologías. En primer lugar, la aproximación Multinivel, anteriormente implementada en el grupo, se ha aplicado a una conjunto de 50 moléculas, siendo por tanto una muestra más grande en comparación con anteriores estudios del grupo. En concreto, se ha concentrado en la correcta estimación del coste conformacional para acceder a la conformación bioactiva, lo que ha permitido ver que la penalización conformacional es de forma general relativamente baja (< 2,0 kcal/mol), así como determinar el término entálpico y entrópico de dicho coste, detectando el mayor impacto del primero y la importancia de tomar en consideración el segundo. En segundo lugar, se han probado diferentes esquemas computacionales basados principalmente en métodos de mecánica cuántica, que combinan diversos niveles de teoría así como bases de distinta flexibilidad así como cálculos en fase gas con modelos continuos de solvatación. Ello ha permitido obtener una estimación muy exacta del valor de pKa de diferentes tipos de moléculas, lo que ha supuesto correlacionar el estado de ionización con el grado de actividad de un grupo de nuevos análogos huprina-reína. Finalmente, ambas metodologías se han combinado para poder examinar el efecto de las modificaciones estructurales introducidas en una serie de derivados éster de tetrahidroazocinas, donde se ha examinado el impacto de un equilibrio entre formas tautoméricas sobre el estado de ionización, y a su vez sobre su especie bioactiva en condiciones fisiológicas. En la segunda de ellas, se han centrado esfuerzos en la búsqueda de ...