Towards GMP production of γðTCR engineered T cells

Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra. ; A leucemia mieloide aguda (AML) é uma das mais frequentes doenças malignas hematológicas descritas, e é caracterizada como uma anomalia heterogénea clonal de células progenitoras do sistema hemapoiético. Assim, células progenitoras hematopoiéticas (também designadas por “blasts”) perdem descontroladamente a habilidade de se diferenciarem normalmente, incapacitando-as de responder a reguladores de proliferação. Consequentemente, depois do diagnóstico inicial, hemorragias, infecções, ou infiltrações em órgãos podem ser fatais na ausência de tratamento. Ao longo dos anos, enquanto o uso de quimioterapia falhava em demonstrar eficácia em doentes que sofrem de AML, a imunoterapia surgiu como uma das estratégias mais promissoras para tratamento destes pacientes. Usando diversas estratégias, o transplante alogénico de células estaminais surgiu como tratamento de primeira linha. No entanto, a rejeição do transplante pelo recipiente (GVHD) ou a recaída de AML acarretam riscos fatais em pacientes que foram submetidos a este transplante. Com o intuito de fornecer eficácia anti tumoral e uma proteção duradoura, várias abordagens foram empregues, como a vacinação de células dendríticas ou infusão linfocítica (DLI). Porém, esta última não permite um controlo tumoral, impulsionando esforços na procura de soluções mais eficientes. Atualmente, avanços na engenharia genética estabeleceram uma plataforma que permite a transferência genética para células T de recetores de células T (TCRs) com alta reatividade tumoral. O uso de receptores  de célulasT (TCRse recetores de antigénios quiméricos (CARS) demonstram limitações devido a restrição HLA, toxicidade “off-target” e imunogenicidade. Consequentemente, uma maior atenção tem-se dado a certos tipos de células T  e aos seus recetores(TCRs), devido ao reconhecimento de células em stress (células ...