Rôle antitumoral de l'orexine A et des ligands biaisés dans les cancers digestifs : Impact sur le trafic intracellulaire d'OX1R ; Antitumoral effect of orexin A and biased ligands in digestive cancers : Impact on intracellular trafficking of OX1R

Les orexines sont des neuropeptides hypothalamiques qui possèdent deux isoformes, A et B (OxA et OxB, respectivement). Elles vont interagir avec deux sous-types de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG),OX1R et OX2R. Une fois activés, ces deux récepteurs induisent la mobilisation du Ca2+ intracellulaire via la protéine Gq. Au sein de l’équipe où j’ai effectué ma thèse, il a été clairement montré que le système orexines/OX1Ravait des propriétés anti-tumorales dans certains cancers dont le cancer du côlon. Il a été montré que l’OxA mais aussi l’OxB induisait une apoptose mitochondriale via OX1R. Ces résultats signifient que le système orexines/OX1R représente une cible potentielle dans le traitement du cancer du côlon.Mon premier objectif de thèse a été d’étudier le rôle des orexines et en particulier de l’OxA sur l’adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) chez l’Homme. Ces travaux m’ont permis de montrer qu’OX1R était exprimé dans 96% des PDAC testés. De plus, j’ai montré qu’OX1R était exprimé précocement dans les lésions pré-cancéreuses (PanIN). J’ai démontré que la lignée cellulaire humaine dérivée d’un PDAC, la lignée AsPC1-exprimait OX1R et que l’OxA était capable d’induire une apoptose mitochondriale comparable à celle observée dans les cancers du côlon. Enfin contre toute attente, j’ai montré que l’almorexant, un antagoniste de type DORA (Dual Orexin Receptor Antagonist) avait des propriétés antitumorales identique à l’OxA, l’agoniste naturel d’OX1R. Les résultats inattendus de l’almorexant vis-à-vis de ses propriétés anti-tumorales m’ont interpellée et ont ainsi déterminé l’axe de mon deuxième objectif. J’ai donc voulu savoir si cet effet était uniquement lié au PDAC ou s’il était plus largement dans d’autres cancers. Pour cela j’ai étudié l’effet de l’almorexant dans des lignées cellulaires dérivées d’adénocarcinomes coliques humains, les lignées HT-29 et LoVo. De plus, en collaboration avec le groupe de B. Robert nous avons développé, par une stratégie de « phage display », un anticorps agonis te ...