Inter-individual variability and temporal scaling in the aging transcriptome

Gràcies als amplis esforços d'investigació, la nostra comprensió dels mecanismes fisiològics de l'envelliment ha progressat enormement. Recentment, les tecnologies òmiques han permès l'estudi a tot el genoma dels canvis relacionats amb l'edat. No obstant això, les anàlisis òmiques sovint passen per alt la naturalesa estocàstica, dinàmica i complexa de l'envelliment. Per aquest motiu, desenredar les relacions causa-efecte s'ha demostrat difícil. En aquesta tesi, analitzem l'efecte de l'envelliment sobre el transcriptoma en Caenorhabditis elegans, estudiant els canvis en l'expressió gènica a mesura que varien i covarien entre individus, al llarg del temps, i en resposta a múltiples intervencions que modulen la longevitat. En primer lloc, hem desenvolupat un protocol d'ARN-seq d'individus únics que ens permet mesurar la variabilitat transcriptòmica interindividual. Hem trobat que les diferències interindividuals en la mida dels teixits són el principal contribuent a la variabilitat transcriptòmica interindividual. Després de tenir en compte aquestes diferències, hem utilitzat la covariabilitat interindividual per reconstruir una xarxa de coexpressió gènica. Aquesta xarxa ens ha permès identificar mòduls funcionals alterats per la senyalització de la insulina/IGF-1. En segon lloc, hem fet servir un sistema degron induïble per auxina per comparar la dinàmica temporal de l'envelliment i l'expressió gènica en nou poblacions que envelleixen a diferents velocitats. Hem recopilat mesures transcriptòmiques temporals i trobem que només el cinc per cent de les trajectòries transcriptòmiques es reescalen temporalment a la par que la longevitat. En tercer lloc, hem col·laborat amb un laboratori que treballa amb la prohibitina, una proteïna mitocondrial que pot allargar o escurçar la longevitat segons el context. Hem trobat canvis coordinats en l'expressió gènica en múltiples soques compromeses metabòlicament que poden explicar aquests efectes dependents del context. Per concloure, presentem noves maneres de relacionar la ...