Contributors: Université Paris sciences et lettres (PSL); Cancer et génome: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe; Mines Paris - PSL (École nationale supérieure des mines de Paris); Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut Curie Paris -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Centre National de Génotypage (CNG); Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA); Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL); Centre Léon Bérard Lyon -Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Unité Mixte de Génétique Constitutionnelle des Cancers Fréquents; Centre Léon Bérard Lyon -Hospices Civils de Lyon (HCL); Life Sciences and Diagnostics Group Les Ulis, France; Agilent Technologies France; Laboratoire Information, Milieux, Médias, Médiations - EA 3820 (I3M); Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS)-Université de Toulon (UTLN); Hôpital Saint-Louis; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7); Traitement Algorithmique et Matériel de la Communication, de l'Information et de la Connaissance (TAMCIC); Ecole Nationale Supérieure des Télécommunications de Bretagne-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); CRLCC Jean Godinot; Centre Hospitalier de Chambéry (C.H.de Chambéry); Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA); Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU); Département de Génétique Institut Curie, Paris (Unité de Pharmacogénomique); Institut Curie Paris; Génétique médicale et fonctionnelle du cancer et des maladies neuropsychiatriques; Université de Rouen Normandie (UNIROUEN); Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Sciences Economiques et Sociales de la Santé & Traitement de l'Information Médicale (SESSTIM - U1252 INSERM - Aix Marseille Univ - UMR 259 IRD); Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret Lille (UNICANCER/Lille); Université de Lille-UNICANCER; CHU Tenon AP-HP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU); Institut Claudius Regaud; Service de génétique Rouen; CHU Rouen; Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN); Normandie Université (NU); Département d'oncologie médicale; Institut Bergonié Bordeaux; UNICANCER-UNICANCER; Laboratoire de Cytogénétique; Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes); Institut des Biomolécules Max Mousseron Pôle Chimie Balard (IBMM); Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Institut de Chimie - CNRS Chimie (INC-CNRS)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Hôpital Edouard Herriot CHU - HCL; Hospices Civils de Lyon (HCL); Service de génétique Tours; Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau; Génétique épidémiologique et moléculaire des pathologies cardiovasculaires; Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-IFR14-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité Brest; Hôpital Morvan Brest -Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest); Hôpital pasteur Colmar; Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE); Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Hôpital Jeanne de Flandres; Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire CHU Lille (CHRU Lille); Université de Lille-Université de Lille; Institut Sainte Catherine Avignon; Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques (IMoST); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Clermont Auvergne 2017-2020 (UCA 2017-2020 ); Département de pathologie; Hôpital Arnaud de Villeneuve CHRU Montpellier; Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier (CHRU Montpellier); Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM); CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM); Hôpital Dupuytren CHU Limoges; Biostatistiques santé; Département biostatistiques et modélisation pour la santé et l'environnement LBBE; Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE); Consultation d'Oncogénétique; Centre Régional de Lutte contre le Cancer François Baclesse Caen (UNICANCER/CRLC); Normandie Université (NU)-UNICANCER-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-UNICANCER-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN); Centre Alexis Vautrin (CAV); Laboratoire de Diagnostic Génétique CHU Strasbourg; Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre Hospitalier Universitaire Strasbourg (CHU Strasbourg); Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS)-Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS); CRLCC René Huguenin (CRLCC René Huguenin); Hôpital René Huguenin Saint-Cloud; Institut Curie - Saint Cloud (ICSC)-Institut Curie - Saint Cloud (ICSC)-UNICANCER; CRLCC René Gauducheau; Centre Paul Strauss (CRLCC Paul Strauss); UNICANCER; Centre Hospitalier Georges Renon Niort (CH Georges Renon Niort); Génétique des Anomalies du Développement (GAD); Université de Bourgogne (UB)-IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC; Centre Catherine-de-Sienne Nantes (CCS); Service de Génétique Oncologique
نبذة مختصرة : This article is dedicated to the memory of Olga M. Sinilnikova who died prematurely on June 30, 2014. Olga participated decisively in structuring research around hereditary predisposition to BC and in leading the GENESIS study with Nadine Andrieu and Dominique Stoppa-Lyonnet. She also contributed to the design of the GENESIS-NGS project. ; International audience ; Pathogenic variants in BRCA1 and BRCA2 only explain the underlying genetic cause of about 10% of hereditary breast and ovarian cancer families. Because of cost-effectiveness, multigene panel testing is often performed even if the clinical utility of testing most of the genes remains questionable. The purpose of our study was to assess the contribution of rare, deleterious-predicted variants in DNA repair genes in familial breast cancer (BC) in a well-characterized and homogeneous population. We analyzed 113 DNA repair genes selected from either an exome sequencing or a candidate gene approach in the GENESIS study, which includes familial BC cases with no BRCA1 or BRCA2 mutation and having a sister with BC (N = 1,207), and general population controls (N = 1,199). Sequencing data were filtered for rare loss-of-function variants (LoF) and likely deleterious missense variants (MV). We confirmed associations between LoF and MV in PALB2, ATM and CHEK2 and BC occurrence. We also identified for the first time associations between FANCI, MAST1, POLH and RTEL1 and BC susceptibility. Unlike other associated genes, carriers of an ATM LoF had a significantly higher risk of developing BC than carriers of an ATM MV (ORLoF = 17.4 vs. ORMV = 1.6; p Het = 0.002). Hence, our approach allowed us to specify BC relative risks associated with deleterious-predicted variants in PALB2, ATM and CHEK2 and to add MAST1, POLH, RTEL1 and FANCI to the list of DNA repair genes possibly involved in BC susceptibility. We also highlight that different types of variants within the same gene can lead to different risk estimates.
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