Règulation du développement de la crête neurale embryonnaire et de la progression du mélanome adulte par une fonction non conventionnelle de PFKFB4 ; Regulation of embryonic neural crest development and adult melanoma progression by a non-conventional function of PFKFB4

Le contrôle de la migration cellulaire est un processus essentiel fortement conservé chez l'embryon et lors de la formation des métastases à partir de tumeur primaires. La crête neurale (CN) est une population cellulaire embryonnaire multipotente, définie par sa capacité à migrer à travers l’embryon et donnant naissance à de nombreux dérivés tels que les os et cartilages craniofaciaux ou les mélanocytes, cellules pigmentées de la peau. Ses caractéristiques cellulaires et moléculaires font de la CN un très bon modèle physiologique permettant de comprendre le développement de métastases. L’équipe Monsoro-Burq a identifié un nouveau régulateur de la transition épithélium-mésenchyme et la migration de la CN in vivo, connu pour réguler la glycolyse, appelé PFKFB4. Contrairement à l'hypothèse initiale d'un contrôle de PFKFB4 sur la glycolyse l’équipe démontré que PFKFB4 est indispensable pour la mise en place de la CN, en activant la signalisation PI3K/AKT, indépendamment de son rôle de régulateur de la glycolyse (Pegoraro et al. 2015). L’objectif de cette thèse consiste à établir si ce lien nouveau entre PFKFB4 et l'activation de la signalisation AKT est important au cours de la migration de la CN et dans un contexte de cancer invasif ainsi que de définir quels en sont les mécanismes moléculaires. Dans un premier temps, nous avons montré que PFKFB4 joue un double rôle, à la fois sur la glycolyse et sur la voie PI3K/AKT pour le contrôle de la migration des cellules de la CN (Figueiredo et al. 2017). Dans un second temps, nous avons choisi d’étudier cela dans des cellules humaines de mélanomes, un modèle de cancer dérivé de la crête neurale, où PFKFB4 est surexprimé. Nous avons montré que PFKFB4 contrôle la migration de cellules de mélanome indépendamment de son rôle sur la glycolyse, comme dans l’embryon. Dans le mélanome et la CN, nous avons montré que PFKFB4 agit indirectement sur AKT. Nous avons recherché un partenaire de PFKFB4 par spectrométrie de masse et identifié ICMT, un régulateur de la localisation de RAS. ...