Interventions- und Präventionsstudien mit kombinierten ECE/NEP-Hemmern an Schlaganfallmodellen in Ratten ; Intervention and prevention studies with combined ECE/NEP blockers in stroke models in rats

Verschiedene Abläufe spielen sich nach einem Schlaganfall gleichzeitig in dem betroffenen Gebiet ab. Es kommt zu einem Abfall des zerebralen Blutflusses, einer Entzündungsreaktion, die Permeabilität der Blut-Hirn Schranke wird verändert und eine Apoptose und Nekrose der Gehirnzellen findet statt. In den ischämischen Gehirngebieten kommt es zu einer deutlich erhöhten Endothelin-1 Konzentration, einer der potentesten Vasokonstriktoren, und einer vermehrten Expression entsprechender Rezeptoren. Eine anti-inflammatorische und neuroprotektive Wirkung von Endothelin- Antagonisten wurde bereits in der Literatur beschrieben. Vasodilatative und anti-inflammatorische Eigenschaften werden auch den natriuretischen Peptiden zugeschrieben. Um deren positive Eigenschaften nach einem Schlaganfall zu nutzen und auf Grund der oben erwähnten Ergebnisse, wurde in dieser Arbeit der protektive Effekt eines Endothelin-converting-enzym-/ Neutrale Endopeptidase- Antagonisten (ECE/NEP Blocker), SLV 338, in verschiedenen Schlaganfallmodellen in der Ratte getestet. In Studie A wurden die Ratten 5 Tage vor einer Schlaganfalloperation (middle cerebral artery occlussion (MCAO)) über eine subkutane Minipumpe mit SLV338 oder Lösungsmittel (PBS) behandelt, in Studie B wurden die Ratten im Anschluss an die MCAO Operation über eine Minipumpe IV mit SLV338, PBS, SLV334 (eine bereits getestete Substanz mit SLV338 ähnlicher, aber weniger potenten Wirkweise) oder Glukoselösung behandelt. Von allen Tieren wurde der Blutdruck, die neurologischen Defizite nach der MCAO Operation und das Infarktvolumen ermittelt. Im dritten Versuch, der Studie C, wurden 8 Wochen alte spontaneously hypertensive rats-stroke-prone (SHR-SP) auf Hochsalzdiät gesetzt; gleichzeitig erhielten 2 der 3 Gruppen über das Futter eine Behandlung mit 30 oder 100 mg/kg SLV338. Die Tiere erlitten auf Grund genetischer Disposition und der Salzdiät spontane Schlaganfälle. Der Blutdruck, die neurologischen Defzite, das Körpergewicht, Trinkwasser- und Futteraufnahme, Urinvolumen, ...