نبذة مختصرة : •IntroductionLa calréticuline (CALR) est une protéine chaperonne du réticulum endoplasmique (RE) liant le Ca2+. Les mutations CALR (CALRm) représentent 25 à 30% des patients atteint de thrombocytémie essentielle (ET). Les CALRm affectent toujours le 9ème exon de cette protéine. Elles consistent souvent en des suppressions et / ou des insertions, associées à un décalage de 1 paire de base, conduisant à une modification importante du domaine C-terminal. Les CALRm sont censées perde le motif KDEL, impliqué dans la rétention de cette protéine dans le RE. Les CALRm, alors dimérisées, sont expulsées du RE. Elles se lient au récepteur à la thrombopoïétine, entrainant la prolifération plaquettaire. En reclassifiant les CALRm, nous avions détecté des CALRm particuliers qui ne paraissaient pas pouvoir être impliquées dans l’ET. Nous avons donc analysé 5 types de CARLm ainsi que CALR sauvage -en monomère et en dimère- par dynamique moléculaire pour évaluer les facteurs nécessaires pour la dimérisation.•Matériels et méthodesLe domaine C-terminal sauvage incomplet a été complété à l’aide du logiciel de modélisation comparative Modeller. Ensuite, par la même approche, des modèles structuraux 3D de 5 types de CALRm ont été construit, pour le variant ponctuel, le logiciel SCWRL a été utilisé. A partir des monomères, des contraintes spécifiques ont été appliquées (ponts disulfures s’il y avait des Cystéines ou juste contraintes de distance pour les autres). Les simulations de dynamique moléculaire des CALRm ont été réalisées à l’aide du logiciel GROMACS.•RésultatsNous avons dans la base de données CALR-ETdb (https://www.dsimb.inserm.fr/CALR-ET/, El Jahrani et al, Platelets 2022), 161 séquences de CALRm qui ont été classifiées en 5 classes plus complexe que les 3 types classiques (I, II et autres). Deux classes n’étaient pas attendues, car sans changement de cadres de lecture et donc sans Cystéine : (i) la classe D très courte, et (ii) la classe E n’ayant que des mutations ponctuelles par rapport à la forme sauvage, et, qui de ...
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