Impact de PKA sur la réparation des cassures double brin ; Impact of PKA on DNA double strand breaks repair

L'instabilité génétique est une caractéristique des cellules cancéreuses et du vieillissement. Les cassures double brin de l'ADN (CDB) sont des lésions hautement toxiques qui peuvent générer des réarrangements génomiques. Plusieurs voies se disputent la réparation des CDB, et la sélection du processus de réparation approprié est décisive pour le maintien de la stabilité génétique. Le choix du mécanisme de réparation des CDB se fait en deux étapes : 1- le choix entre la jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) et la résection des extrémités d'ADN, générant de l'ADN simple brin (ADNsb) ; 2- sur l'ADNsb, la recombinaison homologue (RH) et les sous- processus. Nous montrons ici que 53BP1, qui joue un rôle primordial en protégeant contre la résection, privilégiant le NHEJ, interagit physiquement avec la sous-unité catalytique de la protéine kinase A dépendante de l'AMPc (PKAcs). PKA favorise le recrutement de 53BP1 sur les sites de dommages à l'ADN, ce qui prévient la résection, et favorise le NHEJ. L'inhibition de PKA stimule la résection et réduit de manière cohérente le NHEJ. À l'inverse, l'activation de la PKA avec le 8-Bromo-cAMP stimule le NHEJ et réduit la RH. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour des stratégies anticancéreuses potentielles. Plus généralement, elles soulignent la grande complexité de la régulation de la réparation des CDB, en identifiant PKA comme un nouvel acteur de la réponse aux dommages de l'ADN, agissant sur le choix du processus de réparation des CDB, qui pourrait être essentiel pour le maintien de l'intégrité du génome. ; Genome rearrangement is a hallmark of cancer and ageing. DNA double-strand breaks (DSBs) are highly toxic lesions that can generate genome rearrangements. Several pathways compete for DSB repair, and selection of the appropriate repair process is decisive for genetic stability. DSB repair acts according to two steps: 1- the choice between nonhomologous end-joining (NHEJ) versus resection of DNA ends, generating single-stranded DNA (ssDNA); 2-on ssDNA, ...