Contributors: Immunité et cancer (U932); Institut Curie Paris -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); AstraZeneca; Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (IGMM); Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Métabolisme, Cancer et Immunité (CRC - UMR_S 1138); Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université Paris Cité (UPCité)-Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)); École Pratique des Hautes Études (EPHE); Université Paris Sciences et Lettres (PSL)-Université Paris Sciences et Lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université Paris Cité (UPCité)-École Pratique des Hautes Études (EPHE); Université Paris Sciences et Lettres (PSL)-Université Paris Sciences et Lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité); Université de Montréal (UdeM); Institut de Recherche en Immunologie et en Cancérologie UdeM-Montréal (IRIC); Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan (CPTP); Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3); Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM); CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM); Karolinska University Hospital Stockholm; ANR-10-BLAN-1326,chromaTin,Dynamique de la chromatine au cours de l'activation des lympohocytes T: role de HP1(2010); ANR-11-LABX-0043,DCBIOL,Biologie des cellules dendritiques(2011); ANR-10-IDEX-0001,PSL,Paris Sciences et Lettres(2010); ANR-14-CE14-0021,EpiTreg,Régulation épigénétique du développement et de l'activité des lymphocytes T (régulateurs) par HP1 et son interactome(2014); ANR-10-INBS-0009,France Génomique,Organisation et montée en puissance d'une Infrastructure Nationale de Génomique(2010); ANR-11-LABX-0038,CelTisPhyBio,Des cellules aux tissus: au croisement de la Physique et de la Biologie(2011); ANR-16-CE18-0023,Healskin,Matrices pour la régénération et la cicatrisation cutanée(2016); ANR-10-EQPX-0003,ICGex,Equipement de biologie intégrative du cancer pour une médecine personnalisée(2010); ANR-11-LABX-0044,DEEP,Développement, Epigénèse, Epigénétique et potentiel de vie(2011); European Project: 340046,EC:FP7:ERC,ERC-2013-ADG,DCBIOX(2014)
نبذة مختصرة : International audience ; Naive CD4 + T lymphocytes differentiate into different effector types, including helper and regulatory cells (Th and Treg, respectively). Heritable gene expression programs that define these effector types are established during differentiation, but little is known about the epigenetic mechanisms that install and maintain these programs. Here, we use mice defective for different components of heterochromatin-dependent gene silencing to investigate the epigenetic control of CD4 + T cell plasticity. We show that, upon T cell receptor (TCR) engagement, naive and regulatory T cells defective for TRIM28 (an epigenetic adaptor for histone binding modules) or for heterochromatin protein 1 β and γ isoforms (HP1β/γ, 2 histone-binding factors involved in gene silencing) fail to effectively signal through the PI3K–AKT–mTOR axis and switch to glycolysis. While differentiation of naive TRIM28 −/− T cells into cytokine-producing effector T cells is impaired, resulting in reduced induction of autoimmune colitis, TRIM28 −/− regulatory T cells also fail to expand in vivo and to suppress autoimmunity effectively. Using a combination of transcriptome and chromatin immunoprecipitation-sequencing (ChIP-seq) analyses for H3K9me3, H3K9Ac, and RNA polymerase II, we show that reduced effector differentiation correlates with impaired transcriptional silencing at distal regulatory regions of a defined set of Treg-associated genes, including, for example, NRP1 or Snai3. We conclude that TRIM28 and HP1β/γ control metabolic reprograming through epigenetic silencing of a defined set of Treg-characteristic genes, thus allowing effective T cell expansion and differentiation into helper and regulatory phenotypes.
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