Contributors: Biostructures et Decouverte de Medicament; Institut Pasteur de Lille; Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé; Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur); Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 (RNMCD); Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire CHU Lille (CHRU Lille); The University of Chicago Medicine Chicago; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); Mécanismes de la Tumorigénèse et Thérapies Ciblées - UMR 8161 (M3T); Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Laboratoire de la Barrière Hémato-Encéphalique (LBHE); Université d'Artois (UA); Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 (CIIL); Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire CHU Lille (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Médicaments et molécules pour les systèmes vivants - U 1177 (M2SV); Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Pasteur Network (Réseau International des Instituts Pasteur)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille; Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle - UMR 8576 (UGSF); Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Ben May Institute Cancer Research; University of Chicago; Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5); The authors acknowledge support from Qing Guo for technical assistance and Hélène Gras-Masse for fruitful discussions. INSERM, University of Lille 2, Institut Pasteur de Lille, Region Nord Pas de Calais, EDFR, Etat (0823007, 0823008, 07-CPER 009-01, 2007-0172-02-CPER/3), Foundation pour la Recherche Médicale (grant DCM20111223046), National Institute of Health (GM81539), and Institute of Translational Medicine (CTSA UL1 TR000430), Agence Nationale de la recherche (grant ANR-11-JS07-015-01) are thanked for funding. M.G. and G.B. are recipients of a fellowship from Ministère de la Recherche et de l′Enseignement Supérieur. Structure results are derived from work performed at Argonne National Laboratory, Structural Biology Center at the Advanced Photon Source. Argonne is operated by UChicago Argonne, LLC, for the U.S. Department of Energy, Office of Biological and Environmental Research under contract DE-AC02-06CH11357; ANR-11-JS07-0015,CHEM-CRYPTIDASES,Design rationnel et synthèse d'outils pour l'exploration par chemo-biologie des protéases à crypte(2011)
نبذة مختصرة : International audience ; Insulin-degrading enzyme (IDE) is a protease that cleaves insulin and other bioactive peptides such as amyloid-β. Knockout and genetic studies have linked IDE to Alzheimer's disease and type-2 diabetes. As the major insulin-degrading protease, IDE is a candidate drug target in diabetes. Here we have used kinetic target-guided synthesis to design the first catalytic site inhibitor of IDE suitable for in vivo studies (BDM44768). Crystallographic and small angle X-ray scattering analyses show that it locks IDE in a closed conformation. Among a panel of metalloproteases, BDM44768 selectively inhibits IDE. Acute treatment of mice with BDM44768 increases insulin signalling and surprisingly impairs glucose tolerance in an IDE-dependent manner. These results confirm that IDE is involved in pathways that modulate short-term glucose homeostasis, but casts doubt on the general usefulness of the inhibition of IDE catalytic activity to treat diabetes.
Processing Request
No Comments.