Prostaglandin E2 Stimulates the Expansion of Regulatory Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Type 1 Diabetes

Les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) sont des cellules souches multipotentes qui ont été exploitées comme traitement curatif pour les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques. Notamment, la découverte que les HSPC sont dotées de propriétés immunorégulatrices suggère que les approches thérapeutiques basées sur les HSPC peuvent être utilisées pour traiter les maladies auto-immunes. En effet, la perfusion avec des HSPC a montré des résultats prometteurs dans le traitement du diabète de type 1 (DT1) et reste la seule « thérapie expérimentale » qui a atteint un taux de rémission satisfaisant (près de 60 %) dans le DT1. Les patients atteints de DT1 nouvellement diagnostiqué ont été ramenés avec succès à la normoglycémie par l'administration de HSPC autologues en association avec un schéma immunosuppresseur non myéloablatif. Cependant, cette approche est entravée par une incidence élevée d'effets indésirables liés à l'immunosuppression. Ici, nous rapportons que, bien que l'utilisation de HSPC autologues soit capable d'améliorer la production de peptide C chez les patients atteints de DT1, la modulation ex vivo des HSPC avec des prostaglandines (PG) augmente leurs propriétés immunorégulatrices en régulant à la hausse l'expression de la molécule de signalisation du point de contrôle immunitaire PD-L1. Étonnamment, le CXCR4 était également régulé à la hausse, ce qui pourrait améliorer le trafic de HSPC vers la zone pancréatique enflammée. Lorsqu'ils ont été testés dans des tests auto-immuns murins et humains in vitro, il a été démontré que les HSPC modulés par PG annulent la réponse autoréactive des lymphocytes T. L'utilisation de HSPC modulés par PG peut donc fournir un traitement attrayant et nouveau du diabète auto-immun.
Las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) son células madre multipotentes que se han aprovechado como terapia curativa para pacientes con neoplasias hematológicas. En particular, el descubrimiento de que las HSPC están dotadas de propiedades inmunorreguladoras sugiere que los enfoques terapéuticos basados en HSPC pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunes. De hecho, la infusión con HSPC ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de la diabetes tipo 1 (DT1) y sigue siendo la única "terapia experimental" que ha logrado una tasa satisfactoria de remisión (casi el 60%) en la DT1. Los pacientes con DT1 recién diagnosticada han revertido con éxito a normoglucemia mediante la administración de HSPC autólogas en asociación con un régimen inmunosupresor no mieloablativo. Sin embargo, este enfoque se ve obstaculizado por una alta incidencia de efectos adversos relacionados con la inmunosupresión. En este documento, informamos que, si bien el uso de HSPC autólogas es capaz de mejorar la producción de péptido C en pacientes con DT1, la modulación ex vivo de HSPC con prostaglandinas (PG) aumenta sus propiedades inmunorreguladoras mediante la regulación al alza de la expresión de la molécula PD-L1 de señalización del punto de control inmunitario. Sorprendentemente, CXCR4 también estaba regulado positivamente, lo que podría mejorar el tráfico de HSPC hacia la zona pancreática inflamada. Cuando se probaron en ensayos autoinmunes in vitro murinos y humanos, se demostró que las HSPC moduladas por PG anulan la respuesta de células T autorreactivas. Por lo tanto, el uso de HSPC moduladas por PG puede proporcionar un tratamiento atractivo y novedoso de la diabetes autoinmune.
Hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) are multipotent stem cells that have been harnessed as a curative therapy for patients with hematological malignancies. Notably, the discovery that HSPCs are endowed with immunoregulatory properties suggests that HSPC-based therapeutic approaches may be used to treat autoimmune diseases. Indeed, infusion with HSPCs has shown promising results in the treatment of type 1 diabetes (T1D) and remains the only "experimental therapy" that has achieved a satisfactory rate of remission (nearly 60%) in T1D. Patients with newly diagnosed T1D have been successfully reverted to normoglycemia by administration of autologous HSPCs in association with a nonmyeloablative immunosuppressive regimen. However, this approach is hampered by a high incidence of adverse effects linked to immunosuppression. Herein, we report that while the use of autologous HSPCs is capable of improving C-peptide production in patients with T1D, ex vivo modulation of HSPCs with prostaglandins (PGs) increases their immunoregulatory properties by upregulating expression of the immune checkpoint-signaling molecule PD-L1. Surprisingly, CXCR4 was upregulated as well, which could enhance HSPC trafficking toward the inflamed pancreatic zone. When tested in murine and human in vitro autoimmune assays, PG-modulated HSPCs were shown to abrogate the autoreactive T cell response. The use of PG-modulated HSPCs may thus provide an attractive and novel treatment of autoimmune diabetes.
الخلايا الجذعية والسلفية المكونة للدم (HSPCs) هي خلايا جذعية متعددة القدرات تم تسخيرها كعلاج علاجي للمرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية. والجدير بالذكر أن اكتشاف أن HSPCs تتمتع بخصائص تنظيمية مناعية يشير إلى أنه يمكن استخدام الأساليب العلاجية القائمة على HSPC لعلاج أمراض المناعة الذاتية. في الواقع، أظهر التسريب مع HSPCs نتائج واعدة في علاج مرض السكري من النوع 1 (T1D) ويظل "العلاج التجريبي" الوحيد الذي حقق معدلًا مرضيًا من الهدوء (ما يقرب من 60 ٪) في T1D. تم إعادة المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بـ T1D بنجاح إلى مستوى السكر في الدم الطبيعي عن طريق إعطاء HSPCs ذاتي بالاشتراك مع نظام مثبط للمناعة غير نخاعي. ومع ذلك، فإن هذا النهج يعوقه ارتفاع معدل حدوث الآثار السلبية المرتبطة بكبت المناعة. هنا، نذكر أنه في حين أن استخدام HSPCs الذاتي قادر على تحسين إنتاج الببتيد C في المرضى الذين يعانون من T1D، فإن التعديل خارج الجسم الحي لـ HSPCs مع البروستاجلاندين (PGs) يزيد من خصائص التنظيم المناعي عن طريق رفع مستوى التعبير عن جزيء الإشارة المناعية PD - L1. ومن المثير للدهشة أنه تم تنظيم CXCR4 أيضًا، مما قد يعزز حركة HSPC نحو منطقة البنكرياس الملتهبة. عند اختبارها في فئران التجارب ومقايسات المناعة الذاتية البشرية في المختبر، تبين أن HSPCs المعدلة PG تلغي استجابة الخلايا التائية ذاتية التفاعل. وبالتالي فإن استخدام PG - modulated HSPCs قد يوفر علاجًا جذابًا وجديدًا لمرض السكري المناعي الذاتي.