Reciprocal regulation between alternative splicing and the DNA damage response

L'épissage, le processus qui catalyse l'élimination de l'intron et la ligature de l'exon flanquant, peut se produire de différentes manières (épissage alternatif) dans les ARN immatures transcrits à partir d'un seul gène. Afin de s'adapter à un contexte particulier, les cellules modulent non seulement la quantité mais aussi la qualité (isoformes alternatives) de leur transcriptome. Étant donné que 95 % du génome humain codant est soumis à une régulation alternative de l'épissage, on s'attend à ce que de nombreuses voies cellulaires soient modulées par un épissage alternatif, comme c'est le cas pour la réponse aux dommages de l'ADN. De plus, des preuves récentes démontrent que lors d'une insulte génotoxique, les kinases classiques de réponse aux dommages de l'ADN telles que l'ATM, l'ATR et l'ADN-PK orchestrent la réponse d'expression génique, modulant ainsi l'épissage alternatif qui, de manière réciproque, façonne la réponse à un agent dommageable.
El corte y empalme, el proceso que cataliza la eliminación de intrones y la ligadura de exones flanqueantes, puede ocurrir de diferentes maneras (corte y empalme alternativo) en ARN inmaduros transcritos a partir de un solo gen. Para adaptarse a un contexto particular, las células modulan no solo la cantidad sino también la calidad (isoformas alternativas) de su transcriptoma. Dado que el 95% del genoma codificante humano está sujeto a la regulación de corte y empalme alternativo, se espera que muchas vías celulares estén moduladas por el corte y empalme alternativo, como es el caso de la respuesta al daño del ADN. Además, la evidencia reciente demuestra que tras una agresión genotóxica, las quinasas clásicas de respuesta al daño del ADN, como ATM, ATR y DNA-PK, orquestan la respuesta de expresión génica, modulando así el empalme alternativo que, de forma recíproca, da forma a la respuesta a un agente dañino.
Splicing, the process that catalyzes intron removal and flanking exon ligation, can occur in different ways (alternative splicing) in immature RNAs transcribed from a single gene. In order to adapt to a particular context, cells modulate not only the quantity but also the quality (alternative isoforms) of their transcriptome. Since 95% of the human coding genome is subjected to alternative splicing regulation, it is expected that many cellular pathways are modulated by alternative splicing, as is the case for the DNA damage response. Moreover, recent evidence demonstrates that upon a genotoxic insult, classical DNA damage response kinases such as ATM, ATR and DNA-PK orchestrate the gene expression response therefore modulating alternative splicing which, in a reciprocal way, shapes the response to a damaging agent.
يمكن أن يحدث الربط، وهي العملية التي تحفز إزالة الإنترون وربط الإكسون المجاور، بطرق مختلفة (الربط البديل) في الحمض النووي الريبوزي غير الناضج المنسوخ من جين واحد. من أجل التكيف مع سياق معين، تقوم الخلايا بتعديل ليس فقط الكمية ولكن أيضًا الجودة (الأشكال المتطابقة البديلة) للنسخة الخاصة بها. نظرًا لأن 95 ٪ من جينوم الترميز البشري يخضع لتنظيم الربط البديل، فمن المتوقع أن يتم تعديل العديد من المسارات الخلوية عن طريق الربط البديل، كما هو الحال بالنسبة لاستجابة تلف الحمض النووي. علاوة على ذلك، توضح الأدلة الحديثة أنه عند إهانة السمية الجينية، تقوم كينازات استجابة تلف الحمض النووي الكلاسيكية مثل ATM و ATR و DNA - PK بتنسيق استجابة التعبير الجيني وبالتالي تعديل الربط البديل الذي، بطريقة متبادلة، يشكل الاستجابة لعامل ضار.