Discovery of Novel and Potent InhA Inhibitors By an In Silico Screening and Pharmacokinetic Prediction

Objectif :Des approches de criblage in silico ont été réalisées pour découvrir de nouveaux inhibiteurs de l'InhA. Méthodes : Les inhibiteurs candidats de l'InhA ont été obtenus à partir de la combinaison du dépistage virtuel et de la prédiction pharmacocinétique. En outre, la mécanique moléculaire de la surface de Poisson-Boltzmann, la mécanique moléculaire de la surface de Born généralisée et les méthodes WaterSwap ont été réalisées pour étudier les interactions de liaison et l'énergie de liaison des composés candidats. Résultats : Quatre composés candidats aux propriétés physico-chimiques, pharmacocinétiques et antibactériennes appropriées sont proposés. Les interactions cruciales des composés candidats étaient les interactions H-liaison, pi-pi et sigma-pi observées dans le site de liaison InhA. L'affinité de liaison de ces composés a été améliorée par des interactions hydrophobes avec les chaînes latérales hydrophobes dans la poche InhA. Conclusion : Les quatre inhibiteurs d'InhA nouvellement identifiés rapportés dans cette étude pourraient servir de composés hit prometteurs contre Mycobacterium tuberculosis et pourraient être envisagés pour d'autres études expérimentales.
Objetivo:Se realizaron enfoques de cribado in silico para descubrir nuevos inhibidores de InhA. Métodos: Los inhibidores de InhA candidatos se obtuvieron a partir de la combinación de detección virtual y predicción farmacocinética. Además, se realizaron los métodos de mecánica molecular de área de superficie de Poisson-Boltzmann, mecánica molecular de área de superficie de Born generalizada y WaterSwap para investigar las interacciones de unión y la energía de unión de los compuestos candidatos. Resultados: Se proponen cuatro compuestos candidatos con propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y antibacterianas adecuadas. Las interacciones cruciales de los compuestos candidatos fueron las interacciones de enlace H, pi-pi y sigma-pi observadas en el sitio de unión de InhA. La afinidad de unión de estos compuestos se mejoró mediante interacciones hidrófobas con cadenas laterales hidrófobas en el bolsillo de InhA. Conclusión: Los cuatro inhibidores de InhA recientemente identificados informados en este estudio podrían servir como compuestos hit prometedores contra Mycobacterium tuberculosis y pueden considerarse para estudios experimentales adicionales.
Aim:In silico screening approaches were performed to discover novel InhA inhibitors. Methods: Candidate InhA inhibitors were obtained from the combination of virtual screening and pharmacokinetic prediction. In addition, molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area, molecular mechanics Generalized Born surface area and WaterSwap methods were performed to investigate the binding interactions and binding energy of candidate compounds. Results: Four candidate compounds with suitable physicochemical, pharmacokinetic and antibacterial properties are proposed. The crucial interactions of the candidate compounds were H-bond, pi-pi and sigma-pi interactions observed in the InhA binding site. The binding affinity of these compounds was improved by hydrophobic interactions with hydrophobic side chains in the InhA pocket. Conclusion: The four newly identified InhA inhibitors reported in this study could serve as promising hit compounds against Mycobacterium tuberculosis and may be considered for further experimental studies.
الهدف:في السيليكو، تم إجراء مناهج الفحص لاكتشاف مثبطات InhA الجديدة. الطرق: تم الحصول على مثبطات InhA المرشحة من مزيج من الفحص الافتراضي والتنبؤ بالحرائك الدوائية. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء الميكانيكا الجزيئية لمساحة سطح Poison - Boltzmann، والميكانيكا الجزيئية لمساحة سطح Born المعممة وطرق WaterSwap للتحقيق في تفاعلات الربط وطاقة الربط للمركبات المرشحة. النتائج: تم اقتراح أربعة مركبات مرشحة ذات خصائص فيزيائية كيميائية ودوائية ومضادة للبكتيريا مناسبة. كانت التفاعلات الحاسمة للمركبات المرشحة هي تفاعلات H - bond و pi - pi و sigma - pi التي لوحظت في موقع ربط InhA. تم تحسين تقارب الارتباط لهذه المركبات من خلال التفاعلات غير الآلفة للماء مع السلاسل الجانبية غير الآلفة للماء في جيب InhA. الاستنتاج: يمكن أن تكون مثبطات InhA الأربعة التي تم تحديدها حديثًا والتي تم الإبلاغ عنها في هذه الدراسة بمثابة مركبات ضرب واعدة ضد المتفطرة السلية ويمكن النظر فيها لمزيد من الدراسات التجريبية.