Molecular dynamics studies of a β-sheet blocking peptide with the full-length amyloid beta peptide of Alzheimer's disease.

The region encompassing residues 13-23 of the amyloid beta peptide (Aβ(13-23)) of Alzheimer's disease is the self-recognition site that initiates toxic oligomerization and fibrillization. A number of pseudopeptides have been designed to bind to Aβ(13-23) and been computationally shown to do so with high affinity. More interactions are available in full-length Aβ than are available in the shorter peptide. We describe herein a study by molecular dynamics (MD) of nine distinct complexes formed by one such pseudopeptide, SGA1, with full-length beta amyloid, Aβ(1-42). The relative stabilities of the Aβ-SGA1 complexes were estimated by a combination of MD and ab initio methods. The most stable complex, designated AB1, was found to be one in which SGA1 is bound to the self-recognition site of Aβ(1-42) in an antiparallel β-sheet fashion. Another complex, designated AB3, also involved SGA1 binding to the self-recognition region of Aβ(1-42), albeit with lower affinity. In both AB1 and AB3, SGA1 formed antiparallel β-sheets but to opposite edges of Aβ. A complex, AB4, with similar stability to AB3, was found with a parallel β-sheet in the self-recognition site. A fourth complex, AB7, also with similar stability, formed a parallel β-sheet in the hydrophobic central region of Aβ. In all cases, complexation of SGA1 induced extensive β-sheet structure in Aβ(1-42). [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La région comprenant les résidus 13 à 23 du peptide bêta-amyloïde (Aβ (13-23)) est le site d'autoreconnaissance responsable du déclenchement des réactions toxiques d'oligomérisation et de fibrillation caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Bon nombre de pseudopeptides ont été conçus pour se lier à l'Aβ (13-23) et se sont révélés capables de le faire avec une affinité élevée d'après des modèles théoriques. Les interactions susceptibles de se produire sont plus nombreuses sur l'ensemble de l'Aβ que sur un peptide plus court. Dans le présent article, nous décrivons une étude de dynamique moléculaire (DM) portant sur neuf complexes distincts formés d'un tel pseudopeptide, le SGA1, et d'une protéine bêta amyloïde complète (Aβ 1-42)). Nous avons estimé les stabilités relatives des complexes Aβ-SGA1 au moyen d'une combinaison de méthodes de DM et de calculs ab initio. Nous avons observé que le complexe le plus stable, appelé AB1, est un complexe dans lequel le pseudopeptide SGA1 est lié au site d'autoreconnaissance de l'Aβ;(1-42) en mode feuillet β antiparallèle. Un autre complexe, appelé AB3, présente également une liaison du pseudopeptide SGA1 à la région d'autoreconnaissance de l'Aβ (1-42), quoiqu'avec une affinité moindre. Dans les deux complexes AB1 et AB3, le pseudopeptide SGA1 forme des feuillets β; antiparallèles, toutefois aux bords opposés de l'Aβ. Par ailleurs, on a observé un feuillet β; parallèle dans le site d'autoreconnaissance d'un des complexes, AB4, dont la stabilité est similaire à celle du complexe AB3. Enfin, on a observé qu'un quatrième complexe, AB7, présentant aussi une stabilité semblable, forme un feuillet β; parallèle dans la région centrale hydrophobe de l'Aβ. Dans tous les cas, la complexation du pseudopeptide SGA1 a largement induit une structure en feuillet β dans l'Aβ (1-42). [Traduit par la Rédaction] [ABSTRACT FROM AUTHOR]

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