نبذة مختصرة : Els biomarcadors en sang estan transformant el panorama diagnòstic de la malaltia d’Alzheimer (EA), en proporcionar una alternativa mínimament invasiva i escalable a l’anàlisi del líquid cefaloraquidi (LCR) i a la tomografia per emissió de positrons. Entre aquests biomarcadors, la tau fosforilada en treonina 217 en plasma (pTau217) ha demostrat de manera consistent una elevada precisió diagnòstica. No obstant això, la seva translació a la pràctica clínica rutinària requereix la validació tant del seu rendiment diagnòstic com de la seva robustesa analítica en condicions reals. Aquesta tesi doctoral avalua la utilitat clínica de la pTau217 plasmàtica en diferents contextos metodològics i translacionals complementaris, amb un èmfasi especial en la seva mesura mitjançant plataformes d’immunoassaig totalment automatitzades. En primer lloc, es va avaluar el rendiment diagnòstic de la pTau217, la pTau181 i la ràtio de beta-amiloide en plasma mesurats en la plataforma automatitzada LUMIPULSE en una cohort consecutiva d’una unitat de memòria. La pTau217 plasmàtica va mostrar la major precisió per identificar la patologia amiloide definida per LCR, superant altres biomarcadors plasmàtics i assolint una elevada precisió global mitjançant l’ús de dos punts de tall, especialment en les fases simptomàtiques de la malaltia. En segon lloc, es va avaluar de manera prospectiva l’estabilitat analítica i preanalítica de la pTau217 plasmàtica en un entorn d’unitat de memòria de tercer nivell. La pTau217 plasmàtica va mostrar una baixa variabilitat analítica entre lots de reactius i una sensibilitat mínima a les condicions d’emmagatzematge a curt termini. De manera rellevant, els punts de tall diagnòstics prèviament establerts van mantenir una alta precisió quan es van aplicar de manera prospectiva, fet que dona suport a la fiabilitat d’aquest biomarcador per a la seva implementació en la pràctica clínica habitual. Finalment, es va examinar el rendiment diagnòstic de la pTau217 en plasma en persones amb síndrome de Down, una població amb un risc elevat genèticament determinat de malaltia d’Alzheimer i amb desafiaments diagnòstics específics. En una àmplia cohort que incloïa persones amb síndrome de Down i controls euploides, la pTau217 plasmàtica va discriminar amb precisió entre individus amiloide-positius i amiloide-negatius, i va diferenciar amb alta exactitud les fases asimptomàtica, prodròmica i de demència, mostrant un rendiment comparable o superior al d’altres biomarcadors plasmàtics al llarg del continu de la malaltia d’Alzheimer. En conjunt, aquesta tesi aporta una evidència sòlida que dona suport a la pTau217 plasmàtica com un biomarcador fiable, precís i clínicament factible per a la detecció de la patologia de la malaltia d’Alzheimer en poblacions diverses i en contextos reals, obrint el camí cap a la seva integració en els algoritmes diagnòstics de la pràctica clínica rutinària i en assaigs clínics preventius.
نبذة مختصرة : Los biomarcadores en sangre están transformando el panorama diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer (EA), al proporcionar una alternativa mínimamente invasiva y escalable al análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y a la tomografía por emisión de positrones. Entre estos biomarcadores, la tau fosforilada en treonina 217 en plasma (pTau217) ha demostrado de forma consistente una elevada precisión diagnóstica. No obstante, su traslación a la práctica clínica rutinaria requiere la validación tanto de su rendimiento diagnóstico como de su robustez analítica en condiciones reales. Esta tesis doctoral evalúa la utilidad clínica de pTau217 plasmática en distintos contextos metodológicos y traslacionales complementarios, con especial énfasis en su medición mediante plataformas de inmunoensayo totalmente automatizadas. En primer lugar, se evaluó el rendimiento diagnóstico de pTau217, pTau181 y la ratio de beta-amiloide en plasma medidos en la plataforma automatizada LUMIPULSE en una cohorte consecutiva de una unidad de memoria. La pTau217 plasmática mostró la mayor precisión para identificar patología amiloide definida por LCR, superando a otros biomarcadores plasmáticos y alcanzando una elevada precisión global mediante el empleo de dos puntos de corte, especialmente en las fases sintomáticas de la enfermedad. En segundo lugar, se evaluó de forma prospectiva la estabilidad analítica y preanalítica de la pTau217 plasmática en un entorno de unidad de memoria de tercer nivel. La pTau217 plasmática mostró una baja variabilidad analítica entre lotes de reactivos y una sensibilidad mínima a las condiciones de almacenamiento a corto plazo. De forma relevante, los puntos de corte diagnósticos previamente establecidos mantuvieron una alta precisión cuando se aplicaron de manera prospectiva, lo que respalda la fiabilidad de este biomarcador para su implementación en la práctica clínica habitual. Por último, se examinó el rendimiento diagnóstico de pTau217 en plasma en personas con síndrome de Down, una población con alto riesgo genéticamente determinado de enfermedad de Alzheimer y con desafíos diagnósticos específicos. En una amplia cohorte que incluyó personas con síndrome de Down y controles euploides, pTau217 en plasma discriminó con precisión entre individuos amiloide-positivos y amiloide-negativos, y diferenció con alta exactitud las fases asintomática, prodrómica y de demencia, mostrando un rendimiento comparable o superior al de otros biomarcadores plasmáticos a lo largo del continuo de la enfermedad de Alzheimer. En conjunto, esta tesis aporta evidencia sólida que respalda la pTau217 plasmática como un biomarcador fiable, preciso y clínicamente factible para la detección de la patología de la enfermedad de Alzheimer en poblaciones diversas y en contextos reales, allanando el camino para su integración en los algoritmos diagnósticos de práctica clínica rutinaria y en ensayos clínicos preventivos.
Blood-based biomarkers are transforming the diagnostic landscape of Alzheimer’s disease (AD), providing a minimally invasive and scalable alternative to cerebrospinal fluid (CSF) analysis and positron emission tomography. Among these biomarkers, plasma phosphorylated tau at threonine 217 (pTau217) has consistently demonstrated high diagnostic accuracy. Nevertheless, its translation into routine clinical practice requires validation of both its diagnostic performance and its analytical robustness under real- world conditions. This doctoral thesis evaluates the clinical utility of plasma pTau217 across complementary methodological and translational settings, with a particular focus on its measurement using fully automated immunoassay platforms. First, we assessed the diagnostic performance of plasma pTau217, pTau181, and amyloid-β ratios measured on the LUMIPULSE automated platform in a consecutive memory clinic cohort undergoing lumbar puncture. Plasma pTau217 showed the highest accuracy for identifying CSF-defined amyloid pathology, outperforming other plasma biomarkers and achieving robust global accuracy using a two-threshold approach, particularly in symptomatic stages of the disease Second, we prospectively evaluated the analytical and pre-analytical stability of plasma pTau217 in a tertiary memory clinic setting. Plasma pTau217 demonstrated low lot-to-lot analytical variability and minimal sensitivity to short-term storage conditions. Importantly, previously established diagnostic cut-offs maintained high accuracy when applied prospectively, supporting the reliability of this biomarker for routine clinical implementation Finally, we examined the diagnostic performance of plasma pTau217 in individuals with Down syndrome, a population with a genetically determined form of AD and unique diagnostic challenges. In a large cohort includin individuals with Down syndrome and euploid controls, plasma pTau217 accurately discriminated amyloid-positive from amyloid-negative individuals and differentiated asymptomatic, prodromal, and dementia stages with high precision, demonstrating comparable or superior performance to other plasma biomarkers across the AD continuum. Overall, this thesis provides comprehensive evidence supporting plasma pTau217 as a reliable, accurate, and clinically feasible biomarker for the detection of AD pathology across diverse populations and real-world settings, paving the way for its integration into routine diagnostic algorithms and preventive clinical trials.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina
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