Design, synthesis, molecular modeling, and biological evaluation of novel polyphenolic and boronic-based arginase inhibitors ; Conception, synthèse, modélisation moléculaire et évaluation biologique de polyphénols et dérivés boroniques comme nouveaux inhibiteurs d'arginase

L’arginase est une métalloenzyme qui catalysel’hydrolyse de la L-arginine en urée et en L-ornithine. Unesurexpression de l’arginase contribue à divers processuspathologiques, notamment, échappement immunitaire, etremodelage tissulaire. Elle apparait dans des cancers etcertaines fibroses. L’inhibition de l’arginase présente donc unfort potentiel thérapeutique. Toutefois celle-ci reste un défi,comme en témoigne le faible nombre d’inhibiteurs efficaces:des acides α-aminés avec un résidu boronique et despolyphénols dont l’activité modérée, est compensée par leurpotentiel multi-cible. Le présent travail porte sur la conception,la synthèse, la modélisation et l’évaluation de nouveauxinhibiteurs de l’arginase. Le premier volet porte sur desinhibiteurs boroniques. Dans un premier temps, une voie desynthèse a été réorientée dans la perspective de concevoir desinhibiteurs bifonctionnels. Cette approche a conduit à lasynthèse d’un acide α-aminé avec un résidu boronique et uneancre chimique. Dans un second temps, une activité inhibitriceprometteuse d’acides β-aminés ayant été récemment identifiée,des acides β-aminés avec un résidu boronique ont été conçusselon une approche de type fragment-based. Une nouvelle voiede synthèse a été élaborée, à partir de l’acide de Meldrum, etd’une réaction d’annélation-fragmentation [3+2], conduisant àun intermédiaire de type oxazolidin-5-one, qui a ensuite étéborylé par catalyse organométallique.Toutefois, l’activité inhibitrice de ces composés s’est révéléedécevante. Le deuxième volet porte sur le développementd’inhibiteurs inspirés de produits naturels. D’abord, uneoptimisation de type hit-to-lead a été menée à partir d’une auroneidentifiée par criblage. Ce travail a conduit à la synthèse dechalcones polyphénoliques qui ont montré un meilleur résultat surl’arginase corroborée par une étude de modélisation en chimiequantique. Ensuite, un travail de pharmacomodulation dupicéatannol, un stilbène polyphénolique dont l’activité surl’arginase a été démontrée, a été engagé. La synthèse ...