Role of hypoxia-inducible factor 1a (HIF1a) in the development of castration resistant prostate cancer ; Rôle du facteur inductible par l’hypoxie (HIF1a) dans le développement du cancer de la prostate résistant à la castration

Le cancer de la prostate est l'un des cancers les plus fréquents et les plus mortels chez les hommes des pays industrialisés. La perte du gène suppresseur de tumeurs PTEN est associée aux formes les plus sévères du cancer de la prostate, avec le développement d'une résistance à la castration. Dans cette thèse, nous caractérisons un modèle de souris dans lequel la perte de Pten dans les cellules prostatiques conduit au développement de lésions prénéoplasiques qui évoluent vers un adénocarcinome. Nous avons montré qu'après une phase d'hyperprolifération avec dommages à l'ADN et entrée en sénescence, les cellules tumorales proliférent avec l'apparition précoce d'une hypoxie tissulaire. La voie de signalisation HIF1a est alors surexprimée, ce qui induit une plasticité cellulaire. Nous avons également découvert que la transglutaminase 2 (Tgm2) est un marqueur de rechute précoce dans une cohorte de patients atteints d'adénocarcinome de prostate qui pourrait aider les cliniciens dans leurs décisions thérapeutiques. Les tumeurs de notre modèle sont intrinsèquement résistantes à la castration, et nous avons montré que l'inhibition génétique ou pharmacologique de HIF1a peut surmonter la résistance. En effet, la combinaison de la thérapie de privation androgénique et de l'inhibition de HIF1a a des propriétés anti-tumorales significatives et durables. De plus, nous avons montré que l'inhibition de HIF1a modifie l'infiltrat des cellules immunitaires. Ce travail ouvre donc de multiples perspectives, notamment liées à la caractérisation du microenvironnement tumoral, mais aussi à la validation de ces résultats chez l'homme, avec la possibilité d'inhiber HIF1a pour resensibiliser des tumeurs ayant échappé à la castration. ; Prostate cancer is one of the most common and lethal cancers in men in industrialized countries. The loss of the PTEN tumor suppressor gene is associated with the most severe forms of prostate cancer, with the development of castration resistance. In this thesis, we characterize a mouse model in which loss ...