Rôle de la NADPH oxydase 4 (NOX4) dans la dédifférenciation des cellules tumorales thyroïdiennes porteuses de la mutation BRAFV600E ; Role of NADPH oxidase 4 (NOX4) in the dedifferentiation of thyroid tumor cells harboring BRAFV600E mutation

La radiothérapie métabolique à l’iode 131 (RMI) constitue le traitement principal des cancers différenciés de la thyroïde (CDT). Cette thérapie métabolique est basée sur l’expression à la membrane basale des cellules thyroïdiennes, du transporteur de l’iode (NIS) codé par le gène SLC5A5. La mutation driver BRAFV600E est présente dans 40 à 60% des CDTs. Les cancers papillaires de la thyroïde (CPTs) localement avancés et métastatiques arborant cette mutation sont de faible pronostic. BRAFV600E est un puissant activateur de la signalisation MAPK conduisant à un processus de dé-différenciation associé à la répression du gène SLC5A5 et à la résistance à la RMI. La captation de l’iode constitue un challenge majeur pour le traitement des patients. Une nouvelle approche thérapeutique consiste en une stratégie de re-différenciation des cellules thyroïdiennes. Nos études précédentes ont montré́ que BRAFV600E contrôle l’expression de la NADPH oxydase (NOX4) et que les ROS générées par cette dernière répriment le gène SLC5A5. L’inhibition de NOX4 ré-induit l’expression du NIS et cette réversibilité́ suggère une contribution à un mécanisme épigénétique. L’objectif de la thèse était de déterminer les évènements moléculaires et mécanistiques induits par NOX4 qui contribuent à la répression des gènes impliqués dans la différenciation thyroïdienne et dans l’efficacité́ de la radiothérapie métabolique. Nos résultats montrent que NOX4 génère des dommages oxydatifs à l’ADN, lesquels favorisent la rétention d’acteurs épigénétiques tels que les DNMTs via une interaction avec les protéines de réparation de l’ADN, perturbant ainsi la fixation à l’ADN des facteurs de transcription de la différenciation thyroïdienne PAX8 et NKX2.1, et empêchant la transcription de gènes de manière prolongée. Nous démontrons aussi un effet des inhibiteurs de BRAF/MEK utilisés en clinique sur le mécanisme épigénétique dépendant de NOX4 et un intérêt clinique de l’inhibition de cette dernière conjointement à l’inhibition de BRAF/MEK dans la réexpression des ...