Vpliv motene sinteze holesterola v jetrnih celicah na signalizacijo prek jedrnega receptorja RORC in na cirkadiano uro ; The impact of disturbed cholesterol synthesis on RORC nuclear receptor signalling and on the circadian clock in liver cells

Holesterol je esencialna molekula, glavni sterol v vseh celicah sesalcev in eden od ključnih komponent celičnih membran. Določa strukturne in funkcionalne parametre membran in je tudi sestavni del lipidnih raftov. Je predhodnik steroidnih hormonov, žolčnih kislin in oksidiranih oblik holesterola. Sinteza holesterola je proces, aktiven v vseh tkivih, najbolj v jetrih in je natančno uravnan na več ravneh, motnje v sintezi pa vodijo v številna patološka stanja. Vključuje več kot 20 reakcij, pri katerih sodelujejo številni encimi. V poskvalenskem delu se sinteza začne z lanosterolom, iz katerega nato v vsaj 11 encimskih reakcijah nastane holesterol. Po pretvorbi lanosterola se sinteza razdeli na dve predpostavljeni sintezni poti ; Bloch-ovo in Kandutsch-Russell-ovo, v katerih je vsaj 19 različnih sterolnih molekul. Znano je, da ima imajo steroli tudi druge funkcije, ki niso neposredno povezane s sintezo holesterola. Intermediati iz sinteze holesterola lahko delujejo kot ligandi jedrnega receptorja RORC, ki uravnava transkripcijo tarčnih genov z vezavo na DNA promotorska zaporedja RORE. Ni še pojasnjeno, kateri steroli so fiziološki ligandi RORC v različnih tipih celic in kako preko sterolov aktivirana signalizacija RORC vpliva na cirkadiano uro v jetrih in posledično na presnovne procese, povezane s cirkadiano uro. Cirkadiana ura je transkripcijsko-translacijski mehanizem, s katerim je uravnan 24 urni ritem v organizmih. Na genetski ravni so za to zadolženi osrednji geni in proteini cirkadiane ure, CLOCK, BMAL1, PER in CRY. Znano je, da se cirkadiano izražanje genov na sekundarni ravni uravnava tudi preko transkripcijskih faktorjev ROR, ki de/aktivirajo prepisovanje cirkadianih genov preko vezave na RORE. V doktorski nalogi smo pozornost posvetili sterolom, ki se v sintezni poti holesterola nahajajo med lanosterolom in holesterolom. Cilj je bil opredeliti njihovo vlogo v različnih celičnih signalizacijah in tudi kot možnih ligandov jedrnega receptorja RORC v jetrnih celicah. S tem namenom smo pripravili celične ...