Contributors: Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy); Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (NGERE); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lorraine (UL); Service de Génétique CHRU Nancy; Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique (DCAC); Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lorraine (UL); Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée CHU Montpellier; Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier (CHRU Montpellier); Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB); Centre Hospitalier Régional Universitaire Montpellier (CHRU Montpellier)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM); Laboratoire de Biologie Structurale de la Cellule (BIOC); École polytechnique (X); Institut Polytechnique de Paris (IP Paris)-Institut Polytechnique de Paris (IP Paris)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); Département de neuroradiologie diagnostique et thérapeutique CHRU Nancy; Service de Génétique Clinique CHRU Nancy; Université de Lorraine (UL); Institut des Neurosciences de Montpellier (INM); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM); Pôle Couple-Enfant, Département de Génétique et Procréation; Centre Hospitalier Universitaire CHU Grenoble (CHUGA); Institut de génétique médicale d’Alsace (IGMA); Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS); Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital (CHU Nantes); Institut du Thorax Nantes; Département de génétique Robert Debré; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré Paris; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP); Hospices Civils de Lyon (HCL); Institut NeuroMyoGène (INMG); Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL); Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS); FHU TRANSLAD (CHU de Dijon); Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon); Génétique des anomalies du développement (CTM UMR 1231) (GAD); Center for Translational and Molecular medicine Dijon - UMR1231 (CTM); École Pratique des Hautes Études (EPHE); Université Paris Sciences et Lettres (PSL)-Université Paris Sciences et Lettres (PSL)-Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Agro Dijon; Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-École Pratique des Hautes Études (EPHE); Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro); Centre hospitalier Félix-Guyon Saint-Denis, La Réunion; Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne CHU Saint-Etienne (CHU ST-E); Service de Génétique moléculaire et Génomique CHU Rennes; Centre Hospitalier Universitaire de Rennes CHU Rennes = Rennes University Hospital Pontchaillou; Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR); Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes (Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique); CHU Pitié-Salpêtrière AP-HP; Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU); Service Génétique Médicale CHU Toulouse; Institut Fédératif de Biologie (IFB); Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Pôle Biologie CHU Toulouse; Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse); Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques (GPMCND); Université de Rouen Normandie (UNIROUEN); Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM); CHU Rouen; Normandie Université (NU); Centre Hospitalier Universitaire Strasbourg (CHU Strasbourg); Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux (CHU Bordeaux); Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU) (Imagine - U1163); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité); Hôpital Necker - Enfants Malades AP-HP; Biochimie – Biologie moléculaire et Nutrition CHRU Nancy
نبذة مختصرة : International audience ; Background: Tatton-Brown-Rahman syndrome (TBRS; OMIM 615879), also known as DNA methyltransferase 3 alpha (DNMT3A)-overgrowth syndrome (DOS), was first described by Tatton-Brown in 2014. This syndrome is characterised by overgrowth, intellectual disability and distinctive facial features and is the consequence of germline loss-of-function variants in DNMT3A, which encodes a DNA methyltransferase involved in epigenetic regulation. Somatic variants of DNMT3A are frequently observed in haematological malignancies, including acute myeloid leukaemia (AML). To date, 100 individuals with TBRS with de novo germline variants have been described. We aimed to further characterise this disorder clinically and at the molecular level in a nationwide series of 24 French patients and to investigate the correlation between the severity of intellectual disability and the type of variant.Methods: We collected genetic and medical information from 24 individuals with TBRS using a questionnaire released through the French National AnDDI-Rares Network.Results: Here, we describe the first nationwide French cohort of 24 individuals with germline likely pathogenic/pathogenic variants in DNMT3A, including 17 novel variants. We confirmed that the main phenotypic features were intellectual disability (100% of individuals), distinctive facial features (96%) and overgrowth (87%). We highlighted novel clinical features, such as hypertrichosis, and further described the neurological features and EEG results.Conclusion: This study of a nationwide cohort of individuals with TBRS confirms previously published data and provides additional information and clarifies clinical features to facilitate diagnosis and improve care. This study adds value to the growing body of knowledge on TBRS and broadens its clinical and molecular spectrum.
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